Thành phần

Mỗi viên Viên nén bao phim chứa:

Thông tin thành phần	Hàm lượng
Amlodipine	5mg
Valsartan	80mg

Công dụng (Chỉ định)

Chỉ định chính của Wamlox 5mg/80mg:

• Điều trị tăng huyết áp vô căn.
• Wamlox được chỉ định ở người lớn mà huyết áp không được kiểm soát đầy đủ khi dùng đơn trị liệu amlodipine hoặc valsartan.

Cách dùng & Liều dùng

Cách dùng:

• Dùng đường uống.
• Nên dùng Wamlox với một ít nước.

Liều dùng:

• Liều dùng khuyến cáo 1 viên mỗi ngày.
• Wamlox 5 mg/80 mg được dùng ở những bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ với amlodipine 5 mg hoặc valsartan 80 mg dùng đơn độc. Wamlox 5 mg/160 mg được dùng ở những bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ với amlodipine 5 mg hoặc valsartan 160 mg dùng đơn độc.
• Wamilox 10 mg/160 mg được dùng ở những bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ với amlodipine 10 mg hoặc valsartan 160 mg dùng đơn độc hoặc với Wamlox 5 mg/160 mg.
• Wamlox có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
• Khuyến cáo chuẩn độ liều của các thành phần (tức là amlodipine và valsartan) trên từng bệnh nhân trước khi chuyển sang dạng phối hợp liều cố định. Tùy theo tình trạng lâm sàng phù hợp, thì có thể xem xét chuyển trực tiếp từ đơn trị liệu sang phối hợp với liều cố định này.
• Để thuận tiện, những bệnh nhân đang dùng valsartan và amlodipine có thể chuyển từ dạng viên nén/viên nang riêng lẽ sang wamlox chứa cùng liều của các thành phần này.

Suy thận

• Hiện chưa có dữ liệu lâm sàng đối với bệnh nhân suy thận nặng.
• Không cần thiết điều chỉnh liều đối với bệnh nhân bị suy thận nhẹ đến trung bình. Cần theo dõi nồng độ kali và creatinin ở bệnh nhân suy thận trung bình.

Suy gan

• Chống chỉ định dùng wamlox ở bệnh nhân suy gan nặng (xem mục Chống chỉ định).
• Cần thận trọng khi dùng wamlox cho bệnh nhân suy gan hoặc có các rối loạn tắc nghẽn đường một (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc). Ở những bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình không có ở mặt, liều khuyến cáo tối đa là 80 mg valsartan. Khuyến cáo liều dùng amlodipine chưa được thiết lập ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình. Khi chuyển bệnh nhân suy gan tăng huyết áp đủ điều kiện sang dùng amlodipine hoặc Wamlox, nên dùng liều thấp nhất hiện có của amlodipine đơn trị liệu hoặc của thành phần amlodipine tương ứng.

Bệnh nhân cao tuổi (từ 65 tuổi trở lên)

• Cần thận trọng khi tăng liều ở bệnh nhân cao tuổi. Khi chuyển bệnh nhân cao tuổi tăng huyết áp đủ điều kiện sang dùng amlodipine hoặc wamlox, nên dùng liều thấp nhất hiện có của amlodipine đơn trị liệu hoặc của thành phần amlodipine tương ứng.

Nhóm bệnh nhân trẻ em

• Độ an toàn và hiệu quả của wamlox ở trẻ dưới 18 tuổi chưa được xác định. Hiện chưa có dữ liệu.

Quá liều

Làm gì khi dùng quá liều?

Triệu chứng:

• Chưa có kinh nghiệm về quá liều valsartan/amlodipine.
• Triệu chứng chính về quá liều valsartan có thể là hạ huyết áp rõ kèm chóng mặt.
• Quá liều amlodipine có thể dẫn đến giãn mạch ngoại biên quá mức và có thể làm nhịp tim nhanh phản xạ.
• Đã có báo cáo về hạ huyết áp toàn thân rõ rệt và có khả năng kéo dài kể cả dẫn đến sốc với kết cuộc tử vong.

Cách xử trí:

• Nếu mới dùng thuốc, có thể xem xét gây nôn hoặc rửa dạ dày. Sử dụng than hoạt cho những người tình nguyện khỏe mạnh ngay lập tức hoặc tối đa 2 giờ sau khi dùng amlodipine đã cho thấy làm giảm đáng kể sự hấp thu amlodipine. Hạ huyết áp có ý nghĩa lâm sàng do quá liều valsartan amlodipine bắt buộc phải hỗ trợ tim mạch tích cực bao gồm cả theo dõi thường xuyên chức năng tim và hô hấp, nâng cao các chi, và chú ý đến thể tích dịch lưu thông và lượng nước tiểu. Thuốc gây co mạch có thể hữu ích trong việc phục hồi trương lực mạch và huyết áp, với điều kiện là không bị chống chỉ định sử dụng. Tiêm tĩnh mạch calci gluconate có thể có lợi ích trong việc làm đảo ngược những ảnh hưởng của sự phong bế kênh calci. Cả valsartan và amlodipine không chắc có thể được loại bỏ bằng thẩm phân máu.

Làm gì khi quên 1 liều?

• Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Chống chỉ định

• Quá mẫn với hoạt chất, các dẫn xuất dihydropyridin hoặc bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong phần tá dược.
• Suy gan nặng, xơ gan mật hoặc ứ mật.
• Sử dụng wamlox đồng thời với các sản phẩm chứa aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (tốc độ lọc của cầu thận (GFR) <60 ml/ phút/1,73 m²) (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc).
• Phụ nữ có thai trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú).
• Tụt huyết áp nặng.
• Sốc (bao gồm cả sốc do tim).
• Tắc nghẽn đường thoát của thất trái (ví dụ như bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn và hẹp động mạch chủ mức độ nặng).
• Suy tim huyết động không ổn định sau nhồi máu cơ tim cấp.

Tác dụng phụ

Tóm tắt hồ sơ an toàn

• Tính an toàn của valsartan/amlodipine đã được đánh giá trong 6 nghiên cứu lâm sàng có đối chứng ở 5.175 bệnh nhân, 2.613 người trong số này dùng valsartan kết hợp với amlodipine.
• Các phản ứng phụ sau đây thường gặp nhất hoặc nghiêm trọng nhất hoặc nặng: viêm mũi họng, cúm, quá mẫn, đau đầu, ngất xỉu, hạ huyết áp tư thế đứng, phù nề, phù thũng, phù mặt, phù ngoại biên, mệt mỏi, đỏ da, suy nhược, bốc hỏa.

Bảng danh sách các phản ứng phụ

Các phản ứng phụ của thuốc được xếp vào nhóm tần suất theo quy ước sau: Rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến <1/10); không thường gặp (≥ 1/1.000 đến <1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến <1/1.000); rất hiếm gặp (<1/10.000); không biết đến (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn).

Phân loại theo hệ cơ quan MedDRA	Phản ứng phụ	Tần suất
		Valsartan/ Amlodipine	Valsartan	Amlodipine
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng	Viêm mũi họng	Thường gặp
	Cúm	Thường gặp
Rối loạn máu và hệ bạch huyết	Giảm Hemoglobin và giảm hematocrit			Không biết đến
	Giảm bạch cầu		Rất hiếm gặp
	Giảm bạch cầu trung tính			Không biết đến
	Giảm tiểu cầu, đôi khi có ban xuất huyết		Rất hiếm gặp	Không biết đến
Rối loạn hệ miễn dịch	Quá mẫn	Hiếm	Rất hiếm gặp	Không biết đến
Rối loạn chuyển hoá và dinh dưỡng	Chán ăn	Không thường gặp
	Tăng calci-huyết	Không thường gặp
	Tăng đường huyết		Rất hiếm gặp
	Tăng lipid máu	Không thường gặp
	Tăng acid uric máu	Không thường gặp
	Hạ kali huyết	Thường gặp
	Hạ natri huyết	Không thường gặp
Rối loạn tâm thần	Phiền muộn		Không thường gặp
	Lo âu	Hiếm gặp
	Mất ngủ/rối loạn giấc ngủ		Không thường gặp
	Tâm trạng thất thường		Không thường gặp
	Nhầm lẫn		Hiếm gặp
Rối loạn hệ thần kinh	Phối hợp bất thường	Không thường gặp
	Choáng váng	Không thường gặp
	Chóng mặt do tư thế	Không thường gặp
	Loạn vị giác		Không thường gặp
	Triệu chứng ngoại tháp		Không biết đến
	Nhức đầu	Thường gặp	Thường gặp
	Tăng trương lực cơ		Rất hiếm gặp
	Dị cảm	Không thường gặp	Không thường gặp
	Bệnh thần kinh ngoại biên, tăng trương lực		Rất hiếm gặp
	Mơ màng	Không thường gặp	Thường gặp
	Ngất xỉu		Không thường gặp
	Run		Không thường gặp
	Giảm cảm giác		Không thường gặp
Rối loạn mắt	Rối loạn thị giác	Hiếm gặp	Không thường gặp
	Suy giảm thị lực	Không thường gặp	Không thường gặp
Rối loạn tai và mê đạo	Ù tai	Hiếm gặp	Không thường gặp
	Chóng mặt	Không thường gặp		Không thường gặp
Rối loạn tim	Đánh trống ngực	Không thường gặp	Thường gặp
	Ngất xỉu	Hiếm gặp
	Nhịp tim nhanh	Không thường gặp
	Rối loạn nhịp tim (bao gồm nhịp tim chậm, nhịp nhanh thất và rung nhĩ)		Rất hiếm gặp
	Nhồi máu cơ tim		Rất hiếm gặp
Rối loạn mạch	Đỏ da		Thường gặp
	Hạ huyết áp	Hiếm gặp	Không thường gặp
	Hạ huyết áp thế đứng	Không thường gặp
	Viêm mạch máu		Rất hiếm gặp	Không biết đến
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất	Ho	Không thường gặp	Rất hiếm gặp	Không thường gặp
	Khó thở		Không thường gặp
	Đau họng-thanh quản	Không thường gặp
	Viêm mũi dị ứng		Không thường gặp
Rối loạn tiêu hoá	Đau bụng, đau bụng dưới	Không thường gặp	Thường gặp	Không thường gặp
	Mất chủ động đại tiện		Không thường gặp
	Táo bón	Không thường gặp
	Tiêu chảy	Không thường gặp	Không thường gặp
	Khô miệng	Không thường gặp	Không thường gặp
	Khó tiêu		Không thường gặp
	Viêm dạ dày		Rất hiếm gặp
	Tăng sản lợi		Rất hiếm gặp
	Buồn nôn	Không thường gặp	Thường gặp
	Viêm tuỵ		Rất hiếm gặp
	Nôn		Không thường gặp
Rối loạn gan mật	Xét nghiệm chức năng gan bất thường, bao gồm tăng bilirubin máu		Rất hiếm gặp *	Không biết đến
	Viêm gan		Rất hiếm gặp
	Ứ mật trong gan, vàng da		Rất hiếm gặp
Rối loạn da và mô dưới da	Rụng tóc		Không thường gặp
	Phù mạch		Rất hiếm gặp	Không biết đến
	Da bọng nước			Không biết đến
	Ban đỏ	Không thường gặp
	Hồng ban đa dạng		Rất hiếm gặp
	Ngoại ban	Hiếm gặp	Không thường gặp
	Hội chứng tăng tiết mồ hôi	Hiếm gặp	Không thường gặp
	Phản ứng nhạy ánh sáng		Không thường gặp
	Ngứa	Hiếm gặp	Không thường gặp	Không biết đến
	Ban xuất huyết giảm tiểu cầu		Không thường gặp
	Phát ban	Không thường gặp	Không thường gặp	Không biết đến
	Rối loạn sắc tố da		Không thường gặp
	Mề đay và các dạng phát ban khác		Rất hiếm gặp
	Viêm da tróc vảy		Rất hiếm gặp
	Hội chứng Stevens-Johnson		Rất hiếm gặp
	Phù mạch		Rất hiếm gặp
	Hoại tử thượng bì nhiễm độc		Không biết đến
Rối loạn cơ xương và mô liên kết	Đau khớp	Không thường gặp	Không thường gặp
	Đau lưng	Không thường gặp	Không thường gặp
	Sưng khớp	Không thường gặp
	Co thắt cơ	Hiếm gặp	Không thường gặp
	Đau cơ		Không thường gặp	Không biết đến
	Sưng mắt cá chân		Thường gặp
	Cảm giác nặng nề	Hiếm gặp
Rối loạn thận và tiết niệu	Tăng creatinine máu			Không biết đến
	Rối loạn tiểu tiện		Không thường gặp
	Chứng tiểu đêm		Không thường gặp
	Tiểu dắt	Hiếm gặp	Không thường gặp
	Đa niệu	Hiếm gặp
	Suy thận và suy giảm chức năng thận			Không biết đến
Rối loạn hệ thống sinh sản và tuyến vú	Bệnh liệt dương		Không thường gặp
	Rối loạn cương dương	Hiếm gặp
	Nữ hoá tuyến vú		Không thường gặp
Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc	Suy nhược	Thường gặp	Không thường gặp
	Khó chịu, phiền muộn		Không thường gặp
	Mệt mỏi	Thường gặp	Thường gặp	Thường gặp
	Phù mặt	Thường gặp
	Đỏ bừng mặt, bừng nóng	Thường gặp
	Đau ngực không ảnh hưởng tới tim		Không thường gặp
	Phù nề	Thường gặp	Thường gặp
	Phù ngoại biên	Thường gặp
	Đau		Không thường gặp
	Phù ấn lõm	Thường gặp
Các xét nghiệm	Tăng kali máu			Không biết đến
	Tăng cân		Không thường gặp
	Giảm cân		Không thường gặp

* Chủ yếu phù hợp với ứ mật.

Bổ sung thông tin kết hợp

• Tác dụng phụ phù ngoại biên của amlodipine thường có tỉ lệ thấp hơn ở những bệnh nhân được điều trị dạng phối hợp amlodipine/valsartan so với những bệnh nhân dùng đơn trị liệu bằng amlodipine. Trong các thử nghiệm lâm sàng, mù đôi, có kiểm soát, tỷ lệ phù ngoại biên theo liều lượng như sau:

% bệnh nhân bị phù ngoại biên		Valsartan (mg)
		0	40	80	160	320
Amlodipine (mg)	0	3,0	5,5	2,4	1,6	0,9
	2,5	8,0	2,3	5,4	2,4	3,9
	5	3,1	4,8	2,3	2,1	2,4
	10	10,3	NA	NA	9,0	9,5

Tỷ lệ trung bình của phù ngoại biên cân bằng trên tất cả các liều là 5,1% với sự kết hợp amlodipine / valsartan.

Thông tin thêm về các thành phần riêng rẽ:

• Các phản ứng phụ đã được báo cáo trước đây khi dùng một trong các thành phần riêng rẽ (amlodipine hoặc valsartan) có thể xảy ra khi dùng valsartan/amlodipine mặc dù không quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc trong giai đoạn hậu tiếp thị.

Amlodipine

• Thường gặp: Mơ màng, chóng mặt, đánh trống ngực, đau bụng, buồn nôn, sưng mắt cá chân.
• Không thường gặp: Mất ngủ, thay đổi tâm trạng (bao gồm lo lắng), trầm cảm, run, loạn thần kinh, ngất, gây mê, rối loạn thị giác (bao gồm chứng song thị), ù tai, hạ huyết áp, khó thở, viêm mũi, nôn, khó tiêu, rụng tóc, ban xuất huyết, biến đổi màu da, tăng tiết mồ hôi, ngứa, xuất huyết, đau cơ, chuột rút, đau, rối loạn tiểu tiện, tăng số lần tiểu tiện, bất lực, vú to ở nam giới, đau ngực, khó chịu, tăng cân, giảm cân.
• Hiếm gặp: Lú lẫn.
• Rất hiếm gặp: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, phản ứng dị ứng, tăng đường huyết, tăng trương lực, đau thần kinh ngoại biên, nhồi máu cơ tim, rối loạn nhịp tim (bao gồm nhịp tim chậm, nhịp nhanh thất và rung nhĩ), viêm mạch, viêm tụy, viêm dạ dày, tăng sản nướu, viêm gan, vàng da, tăng men gan, phù mạch, ban đỏ đa dạng, nổi mề đay, viêm da tróc vảy, hội chứng Stevens-Johnson, phù mạch, nhạy cảm ánh sáng.
• Các trường hợp ngoại lệ của hội chứng ngoại tháp đã được báo cáo.

Valsartan

• Không biết đến: Giảm hemoglobin, giảm hematocrit, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng kali huyết thanh, tăng chức năng gan bao gồm tăng bilirubin huyết thanh, suy thận và giảm chức năng thận, tăng creatinin huyết thanh, phù mạch, đau cơ, viêm mạch, mẫn cảm bao gồm bệnh huyết thanh.

Báo cáo các phản ứng phụ nghi ngờ

• Báo cáo các phản ứng có hại nghi ngờ sau khi lưu hành thuốc là quan trọng. Nó cho phép tiếp tục theo dõi lợi ích / nguy cơ của thuốc.
• Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe được yêu cầu báo cáo bất kỳ phản ứng bất lợi nghi ngờ nào thông qua mẫu thẻ vàng tại: www.mhra.gov.uk/yellowcard hoặc tìm kiếm trong MHRA Yellow Card trong Google Play hoặc Apple App Store.

Tương tác thuốc

Tương tác thường gặp khi kết hợp

• Chưa có nghiên cứu về tương tác thuốc-thuốc đã được thực hiện với valsartan/amlodipine và các thuốc khác.

Lưu ý khi sử dụng đồng thời

• Các thuốc điều trị tăng huyết áp khác: Các thuốc điều trị tăng huyết áp thường được sử dụng (ví dụ thuốc chẹn alpha, thuốc lợi tiểu) và các thuốc khác có thể gây tác dụng bất lợi làm hạ huyết áp (ví dụ như thuốc chống trầm cảm ba vòng, thuốc chẹn alpha trong điều trị tăng sản tuyến tiền liệt lành tính) có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của điều trị phối hợp.

Tương tác với amlodipine

Không nên sử dụng kết hợp

• Bưởi chùm hoặc nước bưởi chùm: không nên dùng amlodipine với bưởi chùm hoặc nước bưởi chùm vì sinh khả dụng có thể tăng lên ở một số bệnh nhân, dẫn đến làm tăng tác dụng hạ huyết áp.

Thận trọng khi sử dụng kết hợp

• Chất ức chế CYP3A4: Việc sử dụng amlodipine đồng thời với các chất ức chế mạnh hoặc trung bình CYP3A4 (các chất ức chế protease, nhóm azol chống nấm, nhóm macrolide như erythromycin hoặc clarithromycin, verapamil hoặc diltiazem) có thể làm tăng nồng độ amlodipine trong máu. Chẩn đoán lâm sàng của các biến đổi dược động học này có thể được phát hiện nhiều hơn ở người cao tuổi. Do do phải theo dõi lâm sàng và điều chỉnh liều.
• Thuốc gây cảm ứng CYP3A4 (các thuốc chống co giật ví dụ carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, fosphenytoin, primidon), rifampicin, Hypericum perforatum): Sử dụng đồng thời với các chất cảm ứng CYP3A4 có thể làm thay đổi nồng độ amlodipine trong máu. Do đó nên theo dõi huyết áp và cân nhắc điều chỉnh liều cả trong và sau khi dùng thuốc đồng thời với các thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh (ví dụ như rifampicin, hypericum perforatum).
• Simvastatin: Sử dụng đồng thời nhiều liều amlodipine 10mg với simvastatin 80mg dẫn đến tăng 77% về mức tiếp xúc với simvastatin so với khi dùng simvastatin đơn độc. Khuyến cáo giới hạn liều simvastatin còn 20 mg/ngày ở những bệnh nhân đang dùng amlodipine.
• Dantrolene (tiêm truyền) ở động vật, rung nhĩ và trụy tim mạch gây tử vong được quan sát thấy liên quan với tăng kali máu sau khi dùng verapamil và dantrolene đường tĩnh mạch. Do nguy cơ tăng kali máu, khuyến cáo tránh dùng đồng thời các thuốc chẹn kênh calci như amlodipine ở những bệnh nhân dễ bị tăng thân nhiệt ác tính và trong xử lý tăng thân nhiệt ác tính.

Lưu ý khi sử dụng đồng thời

• Các thuốc khác trong các nghiên cứu tương tác lâm sàng, amlodipine không ảnh hưởng đến được động học của atorvastatin, digoxin, warfarin hoặc ciclosporin.

Tương tác với valsartan

Không nên sử dụng đồng thời

• Lithium: Tăng có phục hồi nồng độ lithium trong máu và độc tính đã được báo cáo khi dùng đồng thời lithium với các thuốc ức chế men chuyển ức chế thụ thể angiotensin II bao gồm cả valsartan/amlodipine. Do đó, khuyến khích theo dõi cẩn thận nồng độ lithium trong máu khi dùng kết hợp. Nếu một thuốc lợi tiểu cũng được sử dụng, nguy cơ ngộ độc lithium có thể tăng hơn với valsartan/amlodipine.
• Thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali, thuốc bổ sung kali, thuốc thay thế muối có chứa kali và các chất khác có thể làm tăng mức kali, nếu thuốc có ảnh hưởng đến mức kali khi kết hợp với valsartan, nên theo dõi nồng độ kali trong máu.

Cần thận trọng khi sử dụng kết hợp

• Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), bao gồm thuốc ức chế chọn lọc COX-2, acid acetylsalicylic (>39 / ngày) và các NSAID không chọn lọc; khi sử dụng đồng thời thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II với các thuốc NSAID, sự giảm huyết áp có thể xảy ra. Hơn nữa, ở những bệnh nhân cao tuổi, giảm thể tích (bao gồm cả bệnh nhân điều trị bằng thuốc lợi tiểu), hoặc có tổn thương chức năng thận, sử dụng đồng thời các thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II và NSAID có thể dẫn đến tăng nguy cơ suy chức năng thận trầm trọng. Vì vậy, khuyến cáo theo dõi chức năng thận khi bắt đầu hoặc khi thay đổi điều trị ở bệnh nhân sử dụng valsartan đồng thời với NSAID. Chất ức chế vận chuyển hấp thu (rifampicin, ciclosporin) hoặc chất vận chuyển thải trừ (ritonavir): kết quả từ một nghiên cứu in vitro với mô gan người cho thấy valsartan là một cơ chất của OATP1B1 là chất vận chuyển thuốc vào gan và cơ chất của MRP2 là chất vận chuyển thuốc ra khỏi gan. Sử dụng kết hợp các thuốc ức chế chất vận chuyển vào (rifampin, ciclosporin) hoặc chất vận chuyển ra (ritonavir) có thể làm tăng mức tiếp xúc toàn thân với valsartan.
• Phong bế kép hệ renin-angiotensin (RAS) bằng thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB), thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEI), hoặc aliskiren: Việc sử dụng đồng thời các thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB), bao gồm cả valsartan, với các thuốc khác tác động lên hệ renin-angiotensin có liên quan với tăng tỷ lệ hạ huyết áp, tăng kali huyết và các thay đổi về chức năng thận so với đơn trị liệu (xem phần Chống chỉ định, Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, và Đặc tính dược lực học).
• Các thuốc khác trong đơn trị liệu với valsartan, chưa thấy tương tác thuốc nào có ý nghĩa trên lâm sàng khi dùng với các thuốc sau: cimetidine, warfarin, furosemide, digoxin, atenolol, indomethacin, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.

Lưu ý (Thận trọng khi sử dụng)

Thận trọng khi sử dụng

• Tính an toàn và hiệu quả của amlodipine đối với cơn tăng huyết áp chưa được thiết lập.

Phụ nữ mang thai

• Thuốc đối kháng thụ thể Angiotensin II (AIIRAs) không nên dùng trong thời kỳ mang thai. Trừ khi tiếp tục với liệu pháp AllRA được coi là cần thiết, bệnh nhân có kế hoạch mang thai nên được thay đổi biện pháp điều trị giảm huyết áp thay thế an toàn được sử dụng trong thời kỳ mang thai. Khi được chẩn đoán mang thai, điều trị bằng AlIRAs cần được ngưng ngay lập tức, và nếu cần thiết, nên bắt đầu với điều trị thay thế khác (xem mục Chống chỉ định và Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú).

Bệnh nhân giảm natri máu và/hoặc giảm thể tích

• Đã ghi nhận hạ huyết áp quá mức ở 0,4% bệnh nhân tăng huyết áp không có biến chứng được điều trị với valsartan/amlodipine trong các nghiên cứu có đối chứng với giả dược. Ở những bệnh nhân có hệ renin-angiotensin được hoạt hóa (như những bệnh nhân đang dùng các thuốc lợi tiểu liều cao bị giảm thể tích và/hoặc mất muối) đang điều trị bằng thuốc chẹn thụ thể angiotensin, có thể xảy ra hạ huyết áp triệu chứng. Khuyến cáo điều chỉnh tình trạng này trước khi dùng valsartan/amlodipine hoặc phải giám sát y khoa chặt chẽ lúc khởi đầu điều trị.
• Nếu xảy ra hạ huyết áp quá mức khi dùng valsartan/amlodipine, phải để bệnh nhân ở tư thế nằm ngửa và nếu cần, truyền tĩnh mạch dung dịch muối đẳng trương. Có thể tiếp tục điều trị một khi huyết áp đã được ổn định.

Tăng kali huyết

• Cần thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc bổ sung kali, thuốc lợi tiểu giữ kali, các chất thay thế muối có chứa kali, hoặc những thuốc khác có thể làm tăng nồng độ kali (như heparin v.v…) và nên theo dõi thường xuyên nồng độ kali.

Bệnh nhân hẹp động mạch thân

• Cần thận trọng khi dùng wamlox để điều trị tăng huyết áp trên bệnh nhân bị hẹp động mạch thận một bên hoặc hai bên, hẹp động mạch thận ở bệnh nhân một thận vì urê huyết và creatinine huyết thanh có thể tăng lên ở những bệnh nhân này.

Bệnh nhân được ghép thận

• Cho đến nay chưa có kinh nghiệm về độ an toàn khi sử dụng wamlox trên bệnh nhân mới đây được ghép thận.

Bệnh nhân suy gan

• Valsartan hầu hết được thải trừ dưới dạng không đổi qua mật. Thời gian bán thải của amlodipine kéo dài và trị số AUC (diện tích dưới đường cong) cao hơn ở những bệnh nhân suy chức năng gan; khuyến cáo liều dùng chưa được thiết lập. Cần thận trọng đặc biệt khi sử dụng wamlox cho bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình hoặc có các rối loạn tắc nghẽn đường mật. Ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình không có ứ mật, liều khuyến cáo tối đa là 80 mg valsartan.

Bệnh nhân suy thận

• Không cần chỉnh liều wamlox đối với bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình (GFR> 30 ml / phút / 1,73 m²). Khuyến cáo theo dõi nồng độ kết và creatinin ở bệnh nhân suy thận trung bình.

Cường aldosteron tiên phát

• Những bệnh nhân cường aldosteron tiên phát không nên được điều trị bằng valsartan là thuốc đối kháng angiotensin II vì hệ renin-angiotensin của họ bị ảnh hưởng bởi bệnh tiên phát này.

Phù mạch

• Phù mạch, bao gồm sưng thanh quản và thanh môn, gây tắc nghẽn đường dẫn khi và/hoặc sưng mặt, môi, họng và hoặc trôi đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng valsartan. Một số trong những bệnh nhân này trước đây đã bị phù mạch với các thuốc khác, bao gồm cả thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE). Phải ngưng wamlox ngay lập tức ở những bệnh nhân phát triển phù mạch và không được tái sử dụng wamlox.

Bệnh nhân suy tim/sau nhồi máu cơ tim

• Như là hệ quả của sự ức chế hệ renin-angiotensin-aldosterone, thay đổi chức năng thận có thể được dự đoán ở những người nhạy cảm. Ở những bệnh nhân suy tim nặng mà chức năng thận có thể phụ thuộc vào hoạt động của hệ thống renin-angiotensin-aldosterone, việc điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) hoặc thuốc đối kháng thụ thể angiotensin có liên quan với thiều niệu và/hoặc tăng nitơ huyết tiến triển (hiếm), và trong những trường hợp hiếm gặp với suy thận cấp và/hoặc tử vong. Kết quả tương tự đã được báo cáo với valsartan. Đánh giá bệnh nhân suy tim hoặc sau nhồi máu cơ tim nên luôn bao gồm đánh giá chức năng thận. Trong một nghiên cứu dài hạn, đối chứng với giả dược (PRAISE-2) về amlodipine ở bệnh nhân suy tim độ III và IV theo NYHA (Phân độ chức năng về suy tim của Hội Tim mạch New York) có bệnh nguyên không phải thiếu máu cục bộ, amlodipine có liên quan với các báo cáo gia tăng về phù phổi mặc dù không có khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ suy tim nặng hơn so với giả dược.
• Cần thận trọng khi sử dụng thuốc chẹn kênh calci bao gồm amlodipine ở bệnh nhân bị suy tim sung huyết vì những thuốc này có thể làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch và tử vong trong tương lai.

Hẹp van động mạch chủ và hẹp van hai lá

• Cũng như tất cả các thuốc gây giãn mạch khác, cần thận trọng đặc biệt khi sử dụng amlodipine cho những bệnh nhân bị hẹp van động mạch chủ hoặc van hai lá hoặc bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn.

Ức chế hệ kép renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)

• Có bằng chứng cho thấy việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE), thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) hay aliskiren làm tăng nguy cơ hạ huyết áp, tăng kali máu và suy giảm chức năng thận (bao gồm suy thận cấp). Do đó không khuyến cáo ức chế hệ kép renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) thông qua việc sử dụng phối hợp các thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE), thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) hoặc aliskiren.
• Nếu liệu pháp ức chế hệ kép được xem là tuyệt đối cần thiết, cách dùng này chỉ nên được thực hiện dưới sự giám sát của bác sĩ chuyên khoa và phải theo dõi chặt chẽ, thường xuyên chức năng thận, các chất điện giải và huyết áp. Không nên dùng đồng thời thuốc ức chế ACE và thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) ở bệnh nhân bị bệnh thận do đái tháo đường. Valsartan/amlodipine chưa được nghiên cứu ở bất kỳ nhóm bệnh nhân nào khác ngoài cao huyết áp.

Mannitol

• Wamlox 5 mg/80 mg: hàm lượng mannitol trong viên là: 21,885 mg.
• Wamlox 5 mg/160 mg: hàm lượng mannitol trong viên là: 50,71 mg.
• Wamlox 10 mg/160 mg: hàm lượng mannitol trong viên là: 43,77 mg.
• Hàm lượng mannitol >10g có thể gây tác dụng nhuận trường nhẹ.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai

Amlodipine

• Chưa có đủ dữ liệu lâm sàng với amlodipine ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu với amlodipine trên động vật cho thấy độc tính đối với sự sinh sản đã được tìm thấy khi dùng liều cao (xem dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Khuyến cáo chỉ sử dụng trong thời kỳ mang thai khi không có biện pháp thay thế an toàn hơn và khi bệnh gây nguy cơ cao cho mẹ và thai nhi.

Valsartan

• Khuyến cáo không sử dụng các chất đối kháng angiotensin II (AllRAs) cho phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu của thai kỳ (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc), việc sử dụng AllRAs chống chỉ định trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ (xem mục Chống chỉ định và Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).
• Bằng chứng dịch tễ học về nguy cơ gây quái thai sau khi dùng thuốc ức chế ACE trong 3 tháng đầu của thai kỳ vẫn chưa kết luận, tuy nhiên không thể loại trừ nguy cơ đối với thai. Mặc dù không kiểm soát dữ liệu dịch tễ đối với chất đối kháng angiotensin II, những nguy cơ tương tự cũng có thể xảy ra đối với loại thuốc này. Trừ khi AlIRA được coi là cần thiết, bệnh nhân có kế hoạch mang thai nên được thay đổi phương pháp điều trị giảm huyết áp thay thế an toàn trong thời kỳ mang thai. Khi có dấu hiệu mang thai, điều trị bằng AlIRAs nên được ngưng ngay, và nếu cần thiết, nên bắt đầu điều trị thay thế Phương pháp AlIRA trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ được biết là gây độc cho người (giảm chức năng thận, suy giảm thần kinh, chậm phát triển xương sọ) và độc tính sơ sinh (suy thận, hạ huyết áp, tăng kali máu) (xem Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).
• Nếu phơi nhiễm với thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II giai đoạn thứ II của thai kỳ, nên kiểm tra siêu âm chức năng thận và sọ.
• Trẻ sơ sinh mà người mẹ đã dùng AlIRAs nên được quan sát chặt chẽ vì có nguy cơ hạ huyết áp (xem mục Chống chỉ định và Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Phụ nữ cho con bú

• Amlodipine đã được báo cáo là được bài tiết trong sữa mẹ. Tỷ lệ liều của trẻ sơ sinh nhận được từ mẹ đã được ước tính với phạm vi phân tán từ 3 – 7%, tối đa là 15%. Tác động của amlodipine trên trẻ sơ sinh là không rõ. Không có thông tin nào về việc sử dụng valsartan/amlodipine trong thời kỳ cho con bú, do đó wamlox không được khuyến cáo và các phương pháp điều trị an toàn trong thời gian cho con bú được ưu tiên hơn, đặc biệt là khi mới sinh con hoặc sinh non.

Khả năng sinh sản

• Không có nghiên cứu lâm sàng về khả năng sinh sản của valsartan/amlodipine.

Valsartan

• Valsartan không có tác dụng bất lợi đối với hoạt động sinh sản của chuột đực hay chuột cái ở liều đến 200 mg/kg/ngày. Liều này gấp 6 lần so với liều tối đa được khuyến cáo ở người dựa trên mg/m² (tính toán liều uống là 320 mg/ngày và một bệnh nhân 60 kg).

Amlodipine

• Những biến đổi sinh hóa có thể phục hồi được ở đầu tinh trùng đã được bảo cáo ở một số bệnh nhân điều trị bằng thuốc chẹn kênh calci. Dữ liệu làm sàng về hiệu quả tiềm ẩn của amlodipine đối với khả năng sinh sản không đầy đủ. Nghiên cứu ở chuột, các tác dụng bất lợi đã được tìm thấy trên sự thụ tinh của nam giới.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

• Lưu ý dùng thuốc Wamlox trong khi lái xe hoặc sử dụng máy móc có thể xảy ra chóng mặt hoặc mệt mỏi.
• Amlodipine có thể có ảnh hưởng nhẹ hoặc trung bình đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Nếu bệnh nhân dùng amlodipine bị chóng mặt, nhức đầu, mệt mỏi hoặc buồn nôn thì khả năng phản ứng có thể bị suy giảm.

Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Sự tuyến tính:

• Valsartan và amlodipine cho thấy được động học tuyến tính.

Amlodipine/Valsartan

• Sau khi dùng amlodipine/valsartan đường uống, nồng độ đỉnh của valsartan trong huyết tương đạt được sau 3 giờ và nồng độ đỉnh của amlodipine trong huyết tương đạt được sau 6-8 giờ. Tốc độ và mức độ hấp thụ amlodipine/valsartan tương đương với sinh khả dụng của valsartan và amlodipine khi dùng dưới dạng các viên riêng lẽ.

Amlodipine 

Hấp thu:

• Sau khi dùng đường uống amlodipine đơn độc với liều điều trị, nồng độ đỉnh của amlodipine trong huyết tương đạt được sau 6-12 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối tính được là 64-80%. Sinh khả dụng của amlodipine không bị ảnh hưởng do dùng thức ăn.

Phân bố:

• Thể tích phân bố khoảng 21 L/kg. Các nghiên cứu in vitro với amlodipine cho thấy khoảng 97,5% thuốc trong tuần hoàn gắn kết với protein huyết tương.

Chuyển hóa:

• Amlodipine được chuyển hóa mạnh (khoảng 90%) ở gan thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính.

Thải trừ:

• Sự đào thải amlodipine khỏi huyết tương có dạng 2 pha với thời gian bán thải cuối cùng khoảng 35 – 50 giờ. Nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được sau khi dùng liên tục trong 7 – 8 ngày. 10% amlodipine ban đầu và 60% chất chuyển hóa của amlodipine được thải trừ qua nước tiểu.

Valsartan

Hấp thu:

• Sau khi dùng đường uống valsartan đơn độc, nồng độ đỉnh của valsartan trong huyết tương đạt được sau 2–4 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 23%. Thức ăn làm giảm mức tiếp xúc với valsartan (được đo bằng diện tích dưới đường cong-AUC) khoảng 40% và nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) khoảng 50%, mặc dù khoảng 8 giờ sau khi dùng thuốc, nồng độ valsartan trong huyết tương như nhau ở nhóm đã ăn và nhóm nhịn đói. Tuy nhiên sự giảm diện tích dưới đường cong này không kèm theo sự giảm có ý nghĩa lâm sàng về hiệu quả điều trị, vì vậy valsartan có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Phân bố:

• Thể tích phân bố của valsartan ở trạng thái ổn định sau khi dùng đường tĩnh mạch khoảng 17 lít cho thấy là valsartan không phân bố rộng rãi vào các mô Valsartan gắn kết mạnh với protein huyết thanh (94-97%), chủ yếu là albumin huyết thanh.

Chuyển hóa:

• Valsartan không được biến đổi đến một mức cao vì chỉ khoảng 20% liều dùng được tìm thấy lại dưới dạng các chất chuyển hóa. Một chất chuyển hóa hydroxy đã được nhận thấy trong huyết tương ở nồng độ thấp (dưới 10% của diện tích dưới đường cong nồng độ của valsartan). Chất chuyển hóa này không có hoạt tính dược lý.

Thai trừ:

• Valsartan cho thấy động học phân ra theo kiểu hàm số mũ đa bội (t_½ α<1 giờ và t_½ β khoảng 9 giờ). Valsartan chủ yếu được thải dưới dạng không đổi trong phân (khoảng 83% liều dùng) và trong nước tiểu (khoảng 13% liều dùng), chủ yếu là thuốc dạng không đổi. Sau khi dùng đường tĩnh mạch, độ thanh thải của valsartan trong huyết tương khoảng 2 lít/giờ và độ thanh thải của thuốc qua thận là 0,62 lít/giờ (khoảng 30% độ thanh thải toàn phần). Thời gian bán thải của valsartan là 6 giờ.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân trẻ em (dưới 18 tuổi)

• Chưa có dữ liệu dược động học ở nhóm bệnh nhân trẻ em.

Bệnh nhân cao tuổi (trên 65 tuổi)

• Thời gian đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết tương của amlodipine giống nhau giữa người cao tuổi và người trẻ. Ở bệnh nhân cao tuổi, độ thanh thải của amlodipine có xu hướng giảm, làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC) và tăng thời gian bán thải.
• Mức tiếp xúc toàn thân trung bình của valsartan ở người cao tuổi cao hơn 70% so với người trẻ, do đó cần thận trọng khi tăng liều.

Bệnh nhân suy thận:

• Dược động học của amlodipine không bị ảnh hưởng đáng kể do suy thận.
• Đúng như mong đợi đối với một hợp chất mà độ thanh thải ở thận chi chiếm 30% tổng độ thanh thải trong huyết tương, không có mối liên quan rõ giữa chức năng thận và mức tiếp xúc với valsartan.

Bệnh nhân suy gan:

• Bệnh nhân bị suy gan có độ thanh thải amlodipine giảm dẫn đến tăng diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) khoảng 40-60%. Về trung bình, ở bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính nhẹ đến trung bình, mức tiếp xúc với valsartan (được đo bằng trị số diện tích dưới đường cong) gấp hai lần mức tiếp xúc được thấy ở những người tình nguyện khỏe mạnh (tương ứng với tuổi, giới tinh và cần nặng). Cần thận trọng ở bệnh nhân bị bệnh gan (xem mục Cách dùng, liều dùng).

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng 

Amlodipine/Valsartan

• Các phản ứng bất lợi được quan sát thấy trong các nghiên cứu trên động vật có thể liên quan đến lâm sàng như sau:
• Côn Các dấu hiệu mô bệnh học của viêm tế bào tuyến dạ dày đã thấy ở chuột cống đực ở liều khoảng 1,9 (valsartan) và 2,6 (amlodipine) lần liều lâm sàng 160 mg valsartan và 10 mg amlodipine. Ở mức độ liều cao hơn, có loét và xói mòn niêm mạc dạ dày ở cả chuột đực và cái. Những thay đổi tương tự cũng được quan sát thấy ở nhóm dùng valsartan đơn độc (nồng độ 8,5-11,0 lần liều lâm sàng 160 mg valsartan).
• Tỷ lệ mắc và mức độ trầm trọng của chứng tăng bạch cầu ái kiềm/hyalin hóa ống thận, cũng như viêm tế bào lympho kẽ và phì đại trung gian tiểu động mạch đã được tìm thấy khi dùng gấp 8–13 lần (valsartan) và 7-8 (amlodipine) với liều lâm sàng 160 mg valsartan và 10 mg amlodipine. Những thay đổi tương tự cũng được tìm thấy ở nhóm sử dụng valsartan đơn độc (phơi nhiễm gấp 8,5-11,0 lần so với liều lâm sàng của 160 mg valsartan).
• Trong một nghiên cứu về sự phát triển phôi-thai dùng đường uống trên chuột cống với các mức liều amlodipine/valsartan 5:80 mg/kg/ngày, amlodipinel valsartan 10:160 mg/kg/ngày và amlodipine/valsartan 20:320 mg/kg/ngày, đã ghi nhận các ảnh hưởng trên chuột mẹ và thai liên quan với điều trị (chậm phát triển và các thay đổi được ghi nhận về sự hiện diện độc tính đáng kể ở chuột mẹ) với dạng phối hợp liều cao. Mức liều không quan sát thấy tác dụng có hại (NOAEL) về ảnh hưởng đối với phôi-thai là amlodipine/valsartan 10:160 mg/kg/ngày. Những liều này tương ứng gấp 4,3 lần và 2,7 lần mức tiếp xúc toàn thân với thuốc ở người sử dụng liều tối đa khuyến cáo cho người (MRHD) (10/320 mg/60 kg).
• Dạng phối hợp amlodipine/valsartan chưa được thử nghiệm về khả năng gây đột biến, gây gãy nhiễm sắc thể, hiệu suất sinh sản hoặc khả năng gây ung thư vì không có bằng chứng về bất kỳ tương tác nào giữa 2 hợp chất này.

Amlodipine

Độc tính sinh sản

• Các nghiên cứu về khả năng sinh sản ở chuột cống và chuột nhắt cho thấy kéo dài thời gian mang thai, thời gian chuyển dạ kéo dài và giảm tỷ lệ sống sót của chuột con ở liều lượng cao hơn khoảng 50 lần so với liều lượng khuyến cáo tối đa cho người dựa trên mg/kg.

Suy giảm khả năng sinh sản

• Không có tác dụng trên khả năng sinh sản của chuột cống được điều trị bằng amlodipine (chuột đực trong 64 ngày và chuột cái trong 14 ngày trước khi giao phối) ở các liều đến 10 mg/kg/ngày (gấp 8 lần liều tối đa khuyến cáo cho người là 10 mg tính trên cơ sở mg/m²). Trong một nghiên cứu khác trên chuột, trong đó chuột đực được điều trị bằng amlodipine besylate trong 30 ngày với liều tương đương với liều của người dựa trên mg/kg, đã phát hiện thấy giảm hormone kích thích nang trứng trong huyết tương và testosterone cũng như giảm mật độ tinh trùng và số lượng tinh trùng trưởng thành và tế bào Sertoli.

Khả năng gây ung thư, đột biến

• Chuột cống và chuột nhắt được điều trị bằng amlodipine với chế độ ăn kiêng trong hai năm, ở nồng độ được tính toán để cung cấp mức liều lượng hàng ngày là 0,5, 1,25 và 2,5 mg/kg/ngày cho thấy không có bằng chứng về khả năng gây ung thư. Liều cao nhất (đối với chuột nhắt, tương tự và đối với chuột cống gấp đôi* liều khuyến cáo lâm sàng tối đa là 10 mg tính trên cơ sở mg/m²) gần với liều dung nạp tối đa đối với chuột nhắt nhưng không phải đối với chuột cống.
• Amlodipine đã cho các kết quả âm tính khi được thử nghiệm từng thành phần riêng rẽ về khả năng gây đột biến, gây gãy nhiễm sắc thể, hiệu suất sinh sản và khả năng gây ung thư.

* Dựa trên cân nặng của bệnh nhân là 50 kg.

Valsartan

• Dữ liệu tiền lâm sàng từ các nghiên cứu thông thường về dược lý an toàn, độc tính với gen, khả năng gây ung thư và ảnh hưởng trên khả năng sinh sản cho thấy không có mối nguy hiểm đặc biệt nào trên người.
• Ở chuột, liều gây độc cho chuột mẹ (600 mg/kg/ngày) trong những ngày cuối cùng của thời kỳ mang thai và cho con bú dẫn đến tỷ lệ sống sót thấp hơn, tăng cân thấp hơn và chậm phát triển (tách loa tai và mở ống tai) ở chuột con (xem mục Sử dụng ở phụ nữ mang thai và cho con bú). Những liều này ở chuột cống (600 mg/kg/ngày) gấp khoảng 18 lần liều khuyến cáo tối đa cho người trên cơ sở mg/m² (tính toán giả định liều uống là 320 mg/ngày và bệnh nhân 60 kg).
• Trong các nghiên cứu về an toàn tiền lâm sàng, liều cao valsartan (200-600 mg/kg thể trọng/ngày) đã gây ra trên chuột cống sự giảm các thông số về hồng cầu (hồng cầu, hemoglobin, hematocrit) và dấu hiệu thay đổi về huyết động ở thận (Nitơ urê huyết tăng nhẹ, tăng sản ống thận và tăng bạch cầu ái kiềm trên chuột cống đực). Những liều này trên chuột cống (200 và 600 mg/kg/ngày) gấp khoảng 6-18 lần liều tối đa khuyến cáo cho người tính trên cơ sở mg/m² (tính toán giả định với liều uống 320 mg/ngày và một bệnh nhân 60 kg).
• Ở khỉ đuôi sóc với các liều tương ứng, các thay đổi là tương tự tuy nặng hơn, đặc biệt là ở những bệnh nhân mà các thay đổi phát triển thành bệnh thận bao gồm cả nitơ urê máu và creatinine tăng. Phì đại tế bào cạnh cầu thận cũng đã gặp ở cả hai loài. Tất cả những thay đổi được xem là gây ra bởi tác dụng dược lý của valsartan tạo ra hạ huyết áp kéo dài, đặc biệt trên khỉ đuôi sóc. Đối với các liều điều trị của valsartan ở người, sự phì đại tế bào cạnh cầu thận dường như không có bất kỳ liên quan nào.

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

• Wamlox kết hợp hai hợp chất chống tăng huyết áp với cơ chế bổ trợ để kiểm soát huyết áp ở những bệnh nhân bị tăng huyết áp vô căn: amlodipine thuộc nhóm thuốc đối kháng calci và valsartan thuộc nhóm thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II. Sự kết hợp hai thành phần này có tác dụng bổ trợ cho tác dụng chống tăng huyết áp, làm giảm huyết áp đến một mức độ mạnh hơn so với khi dùng mỗi thành phần đơn độc.

Amlodipine/Valsartan

• Sự kết hợp giữa amlodipine và valsartan có tác dụng làm giảm huyết áp trên phạm vi liều điều trị của nó. Tác dụng chống tăng huyết áp của liều đơn của dạng kết hợp này kéo dài trong 24 giờ.

Thử nghiệm có đối chứng giả dược

• Hơn 1400 bệnh nhân tăng huyết áp đã được dùng valsartan/amlodipine 1 lần/ngày trong 2 thử nghiệm có đối chứng với giả dược. Người lớn bị tăng huyết áp nhẹ đến trung bình (huyết áp tâm trương khi ngồi ≥95 và <110 mmHg) đã được ghi nhận. Bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao – suy tim cấp độ I và tiểu đường type II kiểm soát kém và tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ trong vòng một năm – đã bị loại trừ.

Thử nghiệm có kiểm soát hoạt động ở những bệnh nhân không đáp ứng với đơn trị liệu

• Một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với hoạt chất, nhóm song song đã cho thấy huyết áp trở về bình thường (huyết áp tâm trương thấp nhất ở tư thế ngồi < 90 mmHg vào cuối cuộc thử nghiệm) trên những bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ khi đang điều trị bằng valsartan 160 mg ở 75% bệnh nhân được điều trị bằng amlodipine/valsartan 10/160 mg và 62% bệnh nhân được điều trị bằng amlodipine/valsartan 5/160 mg, so với 53% bệnh nhân vẫn đang điều trị bằng valsartan 160 mg. Sự cộng thêm amlodipine 10 mg và 5 mg đã làm giảm thêm huyết áp tâm thu/tâm trương là 6,0/4,8 mmHg và 3,9/2,9 mmHg theo thứ tự tương ứng, so với những bệnh nhân vẫn đang điều trị bằng valsartan 160 mà duy nhất.
• Một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với hoạt chất, nhóm song song đã cho thấy huyết áp trở và bình thường (huyết áp tâm trương thấp nhất ở tư thế ngồi < 90 mmHg vào cuối cuộc thử nghiệm) trên những bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ khi đang điều trị bằng amlodipine 10 mg ở 78% bệnh nhân được điều trị bằng amlodipine/valsartan 10/160 mg, so với 67% bệnh nhân vẫn đang điều trị bằng amlodipine 10 mg. Sự cộng thêm valsartan 160 mg đã làm giảm thêm  huyết áp tâm thu tâm trương là 2,9/2,1 mmHg so với những bệnh nhân văn đang điều trị bằng amlodipine 10 mg duy nhất. Valsartan/amlodipine cũng đã được khảo sát trong một nghiên cứu đối chứng với hoạt chất ở 130 bệnh nhân tăng huyết áp có huyết áp tâm trương 2 110 mmHg và < 120 mmHg. Trong nghiên cứu này (huyết áp ban đầu là 171/113 mmHg), chế độ điều trị bằng amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg được chuẩn độ đến 10 mg/160 mg đã làm giảm huyết áp ở tư thế ngồi là 36/29 mmHg khi so với 32/28 mmHg của chế độ điều trị bằng lisinopril/hydrochlorothiazide 10 mg/12.5 mg được chuẩn độ đến 20 mg/12,5 mg.
• Trong hai nghiên cứu theo dõi dài hạn, hiệu quả của amlodipine/valsartan đã được duy trì trong hơn 1 năm. Ngừng amlodipine/valsartan đột ngột không liên quan với sự tăng nhanh về huyết áp.
• Tuổi tác, giới tính, chủng tộc, chỉ số khối cơ thể (BMI) (≥30 kg/m², <30 kg/m²) không ảnh hưởng đến đáp ứng đối với amlodipine/valsartan.
• Amlodipine/valsartan chưa được nghiên cứu ở bất kỳ bệnh nhân nào khác ngoài bệnh nhân tăng huyết áp. Valsartan đã được nghiên cứu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim và suy tim. Amlodipine đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định mạn tính, đau thắt ngực co thắt và bệnh động mạch vành và bệnh mạch vành angiographically.

Amlodipine

• Thành phần amlodipine của wamlox ngăn cản sự đi qua màng của ion calci vào cơ tim và cơ trơn mạch máu. Cơ chế tác dụng chống tăng huyết áp của amlodipine là do tác dụng làm giãn trực tiếp cơ trơn mạch máu, gây ra giảm kháng lực của mạch máu ngoại biên và giảm huyết áp. Các dữ liệu trên thực nghiệm cho thấy là amlodipine gắn kết với cả vị trí kết hợp với dihydropyridine và không phải dihydropyridine. Tiến trình co thắt cơ tim và cơ trơn mạch máu phụ thuộc vào sự di chuyển các ion calci từ ngoại bào vào bên trong những tế bào này qua các kênh ion đặc hiệu.
• Sau khi dùng các liều điều trị cho bệnh nhân bị tăng huyết áp, amlodipine làm giãn mạch dẫn đến giảm huyết áp khi nằm ngửa và khi đứng. Sự giảm huyết áp này không kèm theo thay đổi đáng kể của nhịp tim hoặc nồng độ catecholamine trong huyết tương khi dùng thuốc trong thời gian dài. Nồng độ thuốc trong huyết tương có tương quan với tác dụng trên cả bệnh nhân trẻ và bệnh nhân cao tuổi.
• Ở bệnh nhân tăng huyết áp có chức năng thận bình thường, liều điều trị của amlodipine dẫn đến giảm kháng lực của mạch máu thận và làm tăng tốc độ lọc của cầu thận và lượng huyết tương qua thận hiệu quả mà không làm thay đổi về phân đoạn lọc hoặc protein niệu.
• Cũng như các thuốc khác chẹn kênh calci, các chỉ số huyết động học đối với chức năng tim khi nghỉ và khi gắng sức (hoặc đi từng bước) ở bệnh nhân có chức năng tâm thất bình thường được điều trị bằng amlodipine thưởng cho thấy tăng nhẹ về chỉ số tim mà không ảnh hưởng đáng kể trên dP/dt hoặc trên áp suất cuối kỳ tâm trương ở tâm thất trái hoặc trên thể tích máu. Trong các nghiên cứu về huyết động học, amlodipine không liên quan với tác dụng inotropic âm tính khi được dùng ở mức liều điều trị cho động vật thí nghiệm và người bình thường, ngay cả khi dùng kết hợp với thuốc chẹn beta cho người. Amlodipine không làm thay đổi chức năng nút xoang nhĩ hoặc dẫn truyền nhĩ-thất ở động vật hoặc người bình thường. Trong các nghiên cứu lâm sàng trong đó amlodipine được dùng kết hợp với thuốc chẹn beta cho bệnh nhân bị tăng huyết áp hoặc bị đau thắt ngực, không quan sát thấy tác dụng phụ nào về các thông số trên điện tâm đồ.
• Amlodipine đã cho thấy tác dụng có lại trên lâm sàng ở những bệnh nhân có cơn đau thắt ngực ổn định kéo dài, đau thắt ngực do co thắt mạch và bệnh động mạch vành đã được ghi nhận bằng chụp mạch máu.

Sử dụng ở bệnh nhân tăng huyết áp

• Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi về tỷ lệ mắc bệnh – tỷ lệ tử vong mang tên “Thử nghiệm Điều trị tăng huyết áp và giảm lipid máu để phòng ngừa đau tim (ALLHAT)” đã được thực hiện nhằm so sánh các liệu pháp sử dụng thuốc mới hơn: amlodipine 2.5 mg ngày đến 10 mg/ngày (thuốc chẹn kênh calci) hoặc lisinopril 10 mg/ngày đến 40 mg/ngày (thuốc ức chế men chuyển) được dùng như liệu pháp đầu tay so với thuốc lợi tiểu thiazid, chlorthalidon 12.5 mg/ngày đến 25 mg/ngày trên bệnh nhân tăng huyết áp vừa và nhẹ. Tổng cộng 33357 bệnh nhân tăng huyết áp từ 55 tuổi trở lên được chọn ngẫu nhiên và theo dõi trong thời gian trung bình là 4,9 năm. Các bệnh nhân này đều có thêm ít nhất một yếu tố nguy cơ đối với bệnh mạch vành, bao gồm nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ trong > 6 tháng hoặc đã được ghi nhận là có các bệnh tim mạch liên quan đến vừa xơ động mạch (tổng cộng là 51,5%), tiểu đường lớp 2, HDL-C < 35 mg/dL (high-density lipoprotein, HDL-C) (11,6%), phì đại thất trái được chẩn đoán bởi điện tâm đồ hoặc chụp vang siêu âm tim (20,9%), hiện tại đang hút thuốc lá (21,9%).
• Tiêu chí đánh giá chính là tiêu chí kết hợp của bệnh mạch vành (CHD) gây tử vong và nhồi máu cơ tim (MI) không gây tử vong. Không có sự khác biệt có ý nghĩa trong tiêu chí đánh giá chính giữa nhóm điều trị amlodipine và nhóm điều trị chlorthalidon: RR 0,98;95% Cl (0,90-1,07); p=0,65. Ngoài ra, không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân giữa nhóm điều trị amlodipine và nhóm điều trị chlorthalidon: RR 0,96, 95% CI (0,89-1,02) p=0,20.

Valsartan

• Valsartan là một chất đối kháng thụ thể angiotensin II có hoạt tính, mạnh và đặc hiệu dùng đường uống. Nó tác động một cách chọn lọc lên loại thụ thể AT1 chịu trách nhiệm đối với các tác dụng đã biết của angiotensin II. Nồng độ của angiotensin II trong huyết tương tăng lên sau khi thụ thể AT1 ức chế bằng valsartan có thể kích thích thụ thể AT2 không bị ức chế, vốn có tác dụng đối trọng với thụ thể AT1. Valsartan không cho thấy bất kỳ hoạt tính nào của chất đồng vận từng phần tại thụ thể AT1 và có ái lực cao hơn nhiều (gấp khoảng 20.000 lần) đối với thụ thể AT1 so với thụ thể AT2. Valsartan không ức chế men chuyển angiotensin (ACE), còn được biết là kininase II chuyển angiotensin I thành angiotensin II và làm thoái biến bradykinin. Do không có tác dụng nào trên men chuyển angiotensin và không tăng tiềm lực của bradykinin hoặc chất P, thuốc đối kháng angiotensin II không chắc có liên quan với họ. Trong các thử nghiệm lâm sàng so sánh valsartan với một chất ức chế men chuyển angiotensin, tỷ lệ họ khan thấp hơn đáng kể (P < 0,05) ở những bệnh nhân được điều trị bằng valsartan (2,6%) so với những bệnh nhân được điều trị bằng chất ức chế men chuyển angiotensin (7,9%). Trong một thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân có tiền sử họ khan trong khi đang điều trị chất ức chế men chuyển angiotensin, 19,5% người tham gia thử nghiệm được điều trị bằng valsartan và 19% người được điều trị bằng thuốc lợi tiểu thiazid bị họ so với 68,5% người được điều trị bằng chất ức chế men chuyển angiotensin (P < 0,05). Valsartan không gắn kết hoặc chọn các thụ thể hormone khác hoặc chẹn kênh ion mà đã biết là quan trọng trong việc điều hòa tim mạch.
• Việc sử dụng valsartan cho bệnh nhân bị tăng huyết áp dẫn đến giảm huyết áp mà không ảnh hưởng đến nhịp mạch.
• Ở hầu hết bệnh nhân, sau khi dùng một liều đơn đường uống, khởi phát tác dụng chống tăng huyết áp xảy ra trong vòng 2 giờ, và sự giảm huyết áp đạt đỉnh trong vòng 4-6 giờ. Tác dụng chống tăng huyết áp kéo dài trên 24 giờ sau khi dùng thuốc. Trong thời gian dùng lặp lại, tác dụng giảm huyết áp đạt tối đa ở bất kỳ liều dùng nào thường đạt được trong vòng 2-4 tuần và duy trì trong suốt thời gian điều trị dài hạn. Ngừng valsartan đột ngột không liên quan với tăng huyết áp hồi ứng hoặc các phản ứng có hại khác trên lâm sàng.

Khác: Phong tỏa kép của hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)

• Hai thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lớn (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone và phối hợp với Ramipril Global Endpoint Trial] và VA NEPHRON-D [The Neterrop Affairs Affairs Nephropathy in Diabetes]) đã kiểm tra việc sử dụng kết hợp chất ức chế ACE với ARB.
• ONTARGET là một nghiên cứu được tiến hành ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch hoặc mạch máu não, hoặc đái tháo đường type 2 kèm theo bằng chứng về tổn thương nội tạng. VÀ NEPHRON-D là một nghiên cứu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 và bệnh thận do tiểu đường. Những nghiên cứu này cho thấy không có tác dụng có lợi đáng kể đối với thận và / hoặc tim mạch và tử vong, trong khi tăng nguy cơ tăng kali máu, chấn thương thận cấp và / hoặc hạ huyết áp so với đơn trị liệu. Với các đặc tính dược lực tương tự của chúng, các kết quả này cũng phù hợp với các chất ức chế ACE và ARB khác.
• Do đó, các thuốc ức chế ACE và ARB không nên dùng đồng thời ở những bệnh nhân bị bệnh thận do tiểu đường.
• ALTITUDE là một nghiên cứu được thiết kế để kiểm tra lợi ích việc thêm aliskiren vào một liệu pháp chuẩn thuốc ức chế ACE hoặc ARB ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 và bệnh thận mãn tính, bệnh tim mạch, hoặc cả hai. Nghiên cứu đã được ngưng sớm vì tăng nguy cơ kết cục bất lợi. Đột từ tim mạch và đột quỵ đều thường xuyên hơn ở nhóm aliskiren so với nhóm giả dược và các tác dụng phụ nghiêm trọng (tăng kali huyết, hạ huyết áp và rối loạn chức năng thận) thường xuyên được báo cáo trong nhóm aliskiren hơn nhóm giả dược.

Bảo quản

• Để thuốc nơi khô ráo, tránh ẩm, tránh ánh sáng.
• Nhiệt độ không quá 30°C.
• Để xa ngoài tầm tay trẻ em.

Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất