Thành phần

Mỗi viên Viên nang cứng chứa:

Thông tin thành phần	Hàm lượng
Temozolomid	50mg

Công dụng (Chỉ định)

Chỉ định chính của Venutel 50mg:

• Bệnh nhân mắc u nguyên bào xốp đa dạng.
• Bệnh nhân bị u sắc tố ác tính đã di căn
• Bệnh nhân mắc u thần kinh đệm ác tính hồi quy và tiến triển.
• Bệnh nhân trên 3 tuổi mắc u thần kinh đệm ác tính hồi quy và tiến triển.

Cách dùng & Liều dùng

Cách dùng

• Uống Venutel 50mg ngày một lần, nuốt nguyên viên với một cốc nước đầy. Nếu nang thuốc vô tình bị mở, cần hết sức thận trọng để không hít phải thuốc hoặc tiếp xúc trực tiếp với da và niêm mạc. Trong trường hợp nang thuốc bị vỡ, dùng găng tay và kính bảo hộ để tránh tiếp xúc với thuốc. Nên uống vào lúc đói để hạn chế buồn nôn và nôn. Thời điểm phù hợp để uống thuốc là trước khi đi ngủ. Có thể uống thuốc chống nôn trước hoặc ngay sau khi uống temozolomid.
• Bác sĩ nên xác định ngay số lượng viên nang theo từng loại hàm lượng mà bệnh nhân sẽ phải dùng dựa trên liều thuốc đã được kê đơn (ví dụ liều 270 mg/ ngày, dùng 5 ngày sẽ được chia thành mười viên 100 mg, năm viên 50 mg và năm viên 20 mg). Mỗi loại viên được chia vào từng hộp riêng và dán nhãn phù hợp. Bệnh nhân được chỉ dẫn chi tiết về số lượng và loại viên phải uống trong từng hộp để có liều dùng đúng cho một ngày.

Liều dùng

U nguyên bào thần kinh đệm đa hình:

Giai đoạn phối hợp:

• Để phối hợp với xạ trị, liều điều trị khởi đầu là 75 mg/ m2 bề mặt da/ ngày, trong 42 ngày, phối hợp với xạ trị tại chỗ (60 Gy cho làm 30 phân đoạn). Không khuyến cáo giảm liều trong giai đoạn phối hợp nhưng có thể phải tạm ngừng hoặc ngừng hẳn việc dùng thuốc nếu xuất hiện độc tính.
• Nên làm xét nghiệm công thức máu trước và trong quá trình điều trị (hàng tuần) bằng temozolomid. Tiêu chí quyết định tiếp tục dùng thuốc bao gồm: Bạch cầu đa nhân trung tính tuyệt đối (ANC) > 1.500/ mm3, số lượng tiểu cầu > 100.000/ mm3 và xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu cấp độ 1 hoặc không nặng (ngoại trừ rụng tóc, buôn nôn và nôn).
  Nếu đạt, nên thực hiện trị liệu bằng temozolomid liên tục hàng ngày trong 42 ngày (có thể lên
  tới 49 ngày).
• Nên tạm ngừng điều trị bằng temozolomid nếu ANC trong khoảng 500 – 1.499/ mm3, hoặc số lượng tiểu cầu trong khoảng 10.000 – 99.000/ mm3, hoặc xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu ở cấp độ 2 (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn). Có thể dùng thuốc trở lại khi tất cả các tiêu chí trên đều đạt yêu cầu.
• Ngừng hẳn việc dùng thuốc khi ANC < 500/ mm3, số lượng tiểu cầu < 10.000/ mm3, hoặc xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu ở cấp độ 3 và 4 (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn).
• Những bệnh nhân có bất kỳ biểu hiện độc tính nào mô tả ở trên sẽ không được dùng các chế độ trị liệu phối hợp có chứa temozolomid và không được phép áp dụng trị liệu duy trì.

Giai đoạn duy trì:

• 4 tuần sau khi bệnh nhân hoàn thành trị liệu phối hợp, bắt đầu tiến hành điều trị duy trì, gồm tới 6 chu trình nếu dung nạp được. Trong thời kỳ điều trị duy trì, liều temozolomid cho ngày 1 lần trong 5 ngày, tiếp theo là thời gian nghỉ thuốc 23 ngày trong 1 chu trình 28 ngày.
• Chu trình 1 dùng liều khởi đầu 150 mg/ m2 bề mặt da/ ngày một lần, 5 ngày liên tục, tiếp theo là thời gian nghỉ thuốc 23 ngày.
• Liều của chu trình tiếp theo được xác định dựa trên độc tính của thuốc. Xét nghiệm công thức máu trước khi điều trị vào ngày 1 và vào ngày 22 (21 ngày sau khi dùng liều temozolomid đầu tiên) và sau đó theo dõi hàng tuần. Không dùng thuốc tiếp nếu không đạt tiêu chí: ANC > 1 500/ mm3, số lượng tiểu cầu > 100.000/ mm3 và xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu cấp độ 1 hoặc không nặng (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn).
• Đối với người đạt được các tiêu chí sau chu trình 1, có thể tăng liều lên 200 mg/ m2 bề mặt da/ ngày một lần, dùng 5 ngày liên tục cho chu trình 2 và duy trì mức liều này cho các chu trình tiếp theo nếu đạt tiêu chí dùng thuốc.
• Đối với những bệnh nhân xuất hiện độc tính của thuốc trong chu trình 1, không nên tăng liều ở chu trình 2 cũng như các chu trình tiếp theo. Nếu có bất kì độc tính nào sau đây, nên giảm 50 mg/ m2 cho mức liều temozolomid hàng ngày (ví dụ từ 150 mg/ m2 xuống 100 mg/ m2, hoặc từ 200 mg/ m2 xuống 150 mg/ m2) đối với chu trình tiếp theo: ANC < 1.000/ mm3, số lượng tiểu cầu < 50.000/ mm3, hoặc xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu ở cấp độ 3 (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn), cần phải dựa trên mức thấp nhất của công thức máu và độc tính nặng nhất không phải trên hệ tạo máu của chu trình trước để giảm liều cho chu trình tiếp theo. Nên ngừng hẳn điều trị bằng temozolomid khi có bất kì tiêu chí nào sau đây: Liều giảm xuống dưới 100 mg/ m2 do độc tính của thuốc ở chu trình trước, sau khi giảm liều tái xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu ở cấp độ 3 (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn) hoặc xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu ở cấp độ 4 (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn).

U tế bào hình sao mất biệt hóa:

• Liều khởi đầu: 150 mg/ m2/ ngày trong 5 ngày, lặp lại liều cách nhau 28 ngày.
• Các liều tiếp theo: 100 – 200 mg/ m2/ ngày trong 5 ngày cho mỗi chu trình điều trị, dựa theo dung nạp huyết học.
• ANC < 1.000/ mm3 hoặc tiểu cầu < 50.000/ mm3 vào ngày 22 hoặc ngày 29 (ngày 1 của chu trình sau): Hoãn điều trị cho tới khi ANC > 1.500/ mm3 và tiểu cầu > 100.000/ mm3; Giảm liều khoảng 50 mg/ m2/ ngày cho chu trình sau.
• ANC từ 1.000 – 1.500/ mm3 hoặc tiểu cầu 50.000 – 100.000/ mm3 vào ngày 22 hoặc ngày 29 (ngày 1 của chu trình sau): Hoãn điều trị cho tới khi ANC > 1.500/ mm3 và tiểu cầu > 100.000/ mm3; Duy trì liều khởi đầu.
• ANC > 1.500/ mm3 và tiểu cầu > 100.000/ mm3 vào ngày 22 hoặc ngày 29 (ngày 1 của chu trình sau): Tăng liều tới hoặc duy trì liều 200 mg/ m2/ ngày cho chu trình sau.
• Có thể tiếp tục điều trị bằng temozolomid đến khi bệnh tiến triển. Đã thiết lập được chế độ điều trị bằng temozolomid lên tới 2 năm.

Đối tượng đặc biệt:

• Trẻ em: Hiệu lực và tính an toàn của temozolomid đối với trẻ em chưa được thiết lập.
• Người suy gan và suy thận: Sử dụng thận trọng đối với người suy gan và suy thận nặng. Đối với người suy gan nhẹ và vừa, dược động học của thuốc tương tự như người bình thường. Độ thanh thải của thuốc cũng không thay đổi trên những người có ClCr trong khoảng 36 – 130 mL/ phút/ m2.
• Người cao tuổi và phụ nữ: Đối với những bệnh nhân dùng temozolomid để điều trị u tế bào hình sao mất biệt hóa, người cao tuổi và phụ nữ có nguy cơ xảy ra suy tủy cao hơn. Tuy nhiên, chưa có hướng dẫn điều chỉnh liều nào khác ngoài việc điều chỉnh liều dựa trên ANC và số lượng tiểu cầu.

Quá liều

Làm gì khi dùng quá liều?

• Liều 500, 750, 1.000, và 1.250 mg/ m2 (tổng liều mỗi chu trình cho 5 ngày) đã được đánh giá lâm sàng ở bệnh nhân. Độc tính giới hạn liều là độc tính huyết học và đã được báo cáo với bất kì liều nào nhưng có thể sẽ nghiêm trọng hơn ở liều cao. Liều 10.000 mg (tổng liều trong một chu trình, cho 5 ngày) đã được sử dụng bởi một bệnh nhân và các tác dụng không mong muốn được báo cáo là giảm toàn thể huyết cầu, sốt, suy đa phủ tạng và tử vong. Đã có báo cáo ức chế tủy xương, có hoặc không có nhiễm trùng, một số trường hợp nghiêm trọng, kéo dài và dẫn đến tử vong ở bệnh nhân sử dụng liều khuyến cáo hơn 5 ngày điều trị (lên đến 64 ngày).
• Trong trường hợp quá liều, cần xét nghiệm huyết học và điều trị hỗ trợ.

Làm gì khi quên 1 liều?

• Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Chống chỉ định

• Quá mẫn với temozolomid hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Quá mẫn với dacarbazin (DTIC).
• Suy tủy nặng.

Tác dụng phụ

• Thông báo cho thầy thuốc các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác thuốc

Tương tác:

• Dùng chung temozolomid với ranitidin không dẫn đến sự thay đổi trong mức độ hấp thu của temozolomid hoặc sự phơi nhiễm với chất chuyển hóa có hoạt tính của nó, monomethyl triazenoimidazol cacboxamit (MTIC).
• Sử dụng chung temozolomid với thức ăn làm giảm 33% trong Cmax và giảm 9% diện tích dưới đường cong (AUC). Do không thể loại trừ sự thay đổi trên có thể có ý nghĩa lâm sàng, temozolomid không nên dùng cùng với thức ăn.
• Dùng chung với dexamethason, prochlorperazin, phenytoin, carbamazepin, ondansetron, chất đối kháng thụ thể H2, hoặc phenobarbital không làm thay đổi thanh thải của temozolomid. Dùng chung với acid valproic có thể giảm nhẹ thanh thải temozolomid.
• Temozolomid có thể làm tăng nồng độ/ tác dụng của natalizumab, vắc xin sống. Tránh phối hợp temozolomid với natalizumab, vắc xin sống. Tránh phối hợp các thuốc gây độc tế bào (trong đó có temozolomid) với clozapin do gia tăng nguy cơ mất bạch cầu hạt. Valproat làm tăng nồng độ huyết tương của temozolomid. Trastuzumab cũng có thể làm tăng nồng độ/ tác dụng của temozolomid.
• Temozolomid có thể làm giảm nồng độ/ tác dụng của vắc xin bất hoạt. Echinacea làm giảm nồng độ/tác dụng của temozolomid. Temozolomid và chất chuyển hóa MTIC chỉ chuyển hóa tối thiểu qua isoenzym gan. Chưa rõ khả năng tương tác dược động học của các thuốc có tác động đến enzym chuyển hóa ở gan với temozolomid. Chưa rõ ảnh hưởng của carbamazepin và cotrimoxazol đến độ thanh thải của temozolomid, tuy nhiên nên lưu ý khả năng tăng độc tính huyết học (ví dụ thiếu máu bất sản).
• Sử dụng temozolomid phối hợp với chất ức chế tủy khác có thể làm tăng khả năng suy tủy.
• Trẻ em: Nghiên cứu tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn.

Tương kỵ: Không áp dụng.

Lưu ý (Thận trọng khi sử dụng)

Thận trọng khi sử dụng

• Do độc tính của thuốc nên phải thận trọng khi tiếp xúc với thuốc và chất thải từ thuốc (bơm kim tiêm, lọ đựng…). Sử dụng găng tay, mặt nạ hoặc kính bảo hộ khi tiếp xúc với thuốc.
• Để giảm thiểu nguy cơ dùng thuốc không đúng liều, bệnh nhân cần được dùng dạng bào chế phù hợp với mức liều hàng ngày và được hướng dẫn chi tiết về chế độ liều dùng.
• Trên tất cả bệnh nhân sử dụng temozolomid, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính là các độc tính phụ thuộc liều. Giảm toàn thể huyết cầu kéo dài có thể gây ra thiếu máu bất sản, đã có báo cáo về một số trường hợp độc tính ở mức độ nguy hiểm đến tính mạng. Trên những bệnh nhân dùng temozolomid để điều trị u nguyên bào đệm thần kinh đa hình mới được chẩn đoán, bất thường về tiểu cầu ở cấp độ 3 hoặc 4, kể cả giảm tiểu cầu xảy ra ở 14% bệnh nhân và bất thường về bạch cầu trung tính ở cấp độ 3 hoặc 4, kể cả giảm bạch cầu trung tính xảy ra ở 8% bệnh nhân. Trên những bệnh nhân dùng temozolomid để điều trị u tế bào hình sao mất biệt hóa, nguy cơ giảm tiểu cầu và/ hoặc giảm bạch cầu trung tính cấp độ 4 xảy ra cao hơn đối với người cao tuổi và phụ nữ. Độc tính thường xảy ra vào cuối chu trình, bất thường số lượng tiểu cầu thường xuất hiện sau 26 ngày và bất thường bạch cầu trung tính sau 28 ngày của chu trình điều trị. Các độc tính này thường xuất hiện ở những chu trình đầu tiên, phục hồi trong vòng 14 ngày và không tích lũy. Có thể phải nhập viện, truyền máu hoặc ngừng thuốc để giải quyết nguy cơ suy tủy. Cần định kì kiểm tra công thức máu, điều chỉnh liều, tạm ngừng hoặc ngừng trị liệu để giảm độc tính của thuốc.
• Tổn thương gan, bao gồm suy gan gây tử vong, đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị với temozolomid. Xét nghiệm chức năng gan cơ bản nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị. Nếu bất thường, bác sĩ nên đánh giá các lợi ích/ nguy cơ (bao gồm tiềm năng suy gan gây tử vong) trước khi bắt đầu temozolomid. Đối với bệnh nhân trong chu trình điều trị 42 ngày, xét nghiệm chức năng gan nên được lặp lại ở giữa chu trình. Đối với tất cả các bệnh nhân, xét nghiệm chức năng gan nên được kiểm tra sau mỗi chu trình điều trị. Đối với bệnh nhân có bất thường chức năng gan đáng kể, bác sĩ nên đánh giá các lợi ích/ nguy cơ để tiếp tục điều trị. Độc gan có thể xảy ra sau vài tuần hoặc nhiều hơn sau lần điều trị cuối cùng với temozolomid.
• Đã có báo cáo về một số trường hợp hiếm gặp hội chứng loạn sản tủy và u ác tính thứ phát, bao gồm ca bạch cầu cấp dòng tủy.
• Có thể gặp viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis carnii), nguy cơ gia tăng khi chế độ điều trị có chứa corticoid hoặc khi dùng thuốc dài ngày. Giám sát chặt chẽ khả năng viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis carnii) trên tất cả bệnh nhân. Cần phải điều trị dự phòng viêm phổi do Pneumocystis jirovecii ở những bệnh nhân xạ trị kết hợp với phác đồ dùng temozolomid 42 ngày; tiếp tục dự phòng trên những bệnh nhân bị giảm lympho bào cho đến khi cải thiện (cấp độ 1 hoặc hơn).
• Đã có báo cáo về khả năng tái hoạt động của viêm gan virus B hoặc nhiễm cytomegalovirus có thể gây tử vong trên người dùng temozolomid để điều trị u nguyên bào thần kinh đệm. Cần sàng lọc viêm gan và dùng thuốc kháng virus điều trị dự phòng cho bệnh nhân dùng temozolomid.
• Sử dụng thận trọng trên những người suy gan và suy thận nặng. Hiệu lực và tính an toàn của temozolomid đối với trẻ em chưa được thiết lập.
• Buồn nôn và nôn rất thường xuất hiện khi điều trị với temozolomid. Đều trị chống nôn có thể dùng trước hoặc ngay sau khi dùng temozolomid.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai

• Không có dữ liệu ở phụ nữ có thai. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng ở chuột nhắt và thỏ nuôi 150 mg/ m2 TMZ, có gây quái thai và/ hoặc độc tính ở thai nhi của vật thí nghiệm đã được chứng minh.
• Không nên dùng temozolomid cho phụ nữ mang thai.
• Nếu sử dụng trong thời gian mang thai phải được xem xét, bệnh nhân nên được biết về nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.

Thời kỳ cho con bú

• Không rõ temozolomid có phân bố vào sữa mẹ hay không.
• Không nên cho con bú trong thời gian dùng thuốc vì khả năng nguy cơ trên nhũ nhi.

Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản

• Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản được khuyên nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả để tránh mang thai khi đang sử dụng temozolomid.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

• Temozolomid có ảnh hưởng nhẹ đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc do có thể gây mệt mỏi và buồn ngủ.

Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu:

• Temozolomid hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng theo đường uống xấp xỉ 100%.
• Thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1 giờ sau khi uống.
• Thức ăn làm giảm tốc độ và mức độ hấp thu.

Phân bố:

• Thể tích phân bố của thuốc mẹ là 0,4 L/ kg, tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương khoảng 15%.
• Thuốc xâm nhập tốt qua hàng rào máu não nhưng chưa rõ có phân bố vào sữa mẹ hay không.

Chuyển hóa:

• Temozolomid là tiền dược, được biến đổi nhanh nhờ quá trình thủy phân không thông qua enzym tại pH sinh lý thành MTIC. Sau đó, MTIC được thủy phân tiếp thành 5-amino- imidazol-4-carboxamid (AIC) và chuyển thành methyl hydrazin.
• Cytocrom P450 có vai trò không đáng kể trong quá trình chuyển hóa của temozolomid và MTIC.

Thải trừ:

• Sau 7 ngày, khoảng 38% liều dùng được thải trừ, chủ yếu qua nước tiểu và khoảng dưới 1% qua phân.
• Thời gian bán thải của temozolomid khoảng 1,8 giờ; thời gian bán thải biểu kiến của các chất chuyển hóa MTIC và AIC lần lượt là 2,1 và 2,6 giờ.
• Dược động học của thuốc trên người suy gan mức độ nhẹ và vừa tương tự như người có chức năng gan bình thường. Độ thanh thải của temozolomid không bị thay đổi trên những người có ClCr trong khoảng 36 – 130 mL/ phút/ m2.
• Chưa có nghiên cứu dược động học của temozolomid trên người suy thận nặng (ClCr < 36 mL/ phút/ m2) và trên bệnh nhân thẩm tách.

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

• Temozolomid là thuốc chống ung thư, dẫn xuất từ imidazotetrazin.
• Temozolomid là một tiền dược không có tác dụng dược lý cho tới khi bị thủy phân in vivo thành chất chuyển hóa có hoạt tính của temozolomid là 5-(3-methyltriazen-l-yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC) tác dụng lên nhiều pha của chu kì tế bào. MTIC gây độc tế bào theo cơ chế của tác nhân alkyl hóa, tại vị trí O6 và N7 của guanin trong ADN.

Bảo quản

• Để thuốc nơi khô ráo, tránh ẩm, tránh ánh sáng.
• Nhiệt độ không quá 30℃.
• Để xa ngoài tầm tay trẻ em.

Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất