Thành phần

Mỗi viên Viên nén bao phim chứa:

Thông tin thành phần	Hàm lượng
Entecavir	0.5mg

Công dụng (Chỉ định)

Chỉ định chính của TONIOS-0.5:

Điều trị nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tính ở người lớn với tình trạng:

• Bệnh gan còn bù và có chứng cứ về hoạt động sao chép tích cực của virus, tăng dai dẳng nồng độ alanin aminotransferase huyết thanh (ALT) và bằng chứng mô học về viêm và/ hoặc xơ hóa đang hoạt động.
• Bệnh gan mất bù.

Cách dùng & Liều dùng

Cách dùng

• TONIOS-0.5 dùng đường uống.

Liều dùng

Liều cho người ≥16 tuổi

• Viêm gan B mạn chưa dùng Nucleoside: 1 viên/ngày.
• Từng mắc viêm gan B khang với Lamivudin hoặc đang sử dụng lamivudin: 2 viên/ngày.

Liều người suy thận

• Creatinin ≥50ml/phút: 1 viên/ngày, nếu kháng lamivudin dùng 2 viên/ngày.
• Creatinin 30-50ml/phút: ½ viên/ngày, nếu kháng lamivudin dùng 1 viên/ngày.
• Creatinin 10-30ml/phút: 0,15mg/ngày, nếu kháng lamivudin dùng 30mg/ngày.
• Creatinin <10ml/phút: 0,05mg/ngày, nếu kháng lamivudin dùng 0,1 mg/ngày.

Quá liều

Làm gì khi dùng quá liều?

• Dữ liệu về quá liều được báo cáo trên bệnh nhân còn hạn chế.
• Các đối tượng khỏe mạnh dùng tới 20mg/ngày trong 14 ngày, và liều đơn lên đến 40mg không làm xuất hiện các tác dụng không mong muốn.
• Nếu xảy ra quá liều, bệnh nhân phải được theo dõi xem có biểu hiện nào về sự nhiễm độc, và nếu cần thì phải áp dụng phương pháp điều trị hỗ trợ chuẩn.

Làm gì khi quên 1 liều?

• Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Chống chỉ định

• Mẫn cảm với entecavir hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Tác dụng phụ

• Có thể xảy ra một số tác dụng phụ như: đau đầu,chóng mặt, buồn nôn, mệt mỏi, tăng ALT, phát ban, mẩn ngứa…nhưng các triệu chứng trên thường nhẹ, xuất hiện thoáng qua và không gây ra vấn đề gì nghiêm trọng.

Tương tác thuốc

Tương tác:

• Do entecavir được thải trừ chủ yếu qua thận, nên việc sử dụng đồng thời với các thuốc làm suy giảm chức năng thận hoặc các thuốc cạnh tranh bài tiết chủ động ở ống thận có thể làm gia tăng nồng độ trong huyết thanh của entecavir hoặc của các thuốc được dùng chung.
• Ngoài lamivudin, adefovir dipovoxil hoặc tenofovir disoproxil fumarat, ảnh hưởng của việc dùng đồng thời entecavir với các thuốc được thải trừ qua thận hoặc được biết là có ảnh hưởng đến chức năng thận hiện chưa được đánh giá. Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ về các tác dụng không mong muốn khi dùng đồng thời entecavir với các thuốc loại này.
• Không quan sát thấy tương tác dược động học giữa entecavir và lamivudin, adefovir hoặc tenofovir.
• Entecavir không phải là cơ chất, không cảm ứng hoặc ức chế enzym cytochrom P450 (CYP450).
• Vì vậy các tương tác thuốc trung gian với CYP3A4 hầu như không xảy ra.

Đối tượng trẻ em:

• Các nghiên cứu về tương tác thuốc chỉ được tiến hành ở người trưởng thành.

Tương kỵ: Không áp dụng.

Lưu ý (Thận trọng khi sử dụng)

Thận trọng khi sử dụng

• Suy giảm chức năng thận: Khuyến cáo điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận. Điều chỉnh liều dựa trên sự ngoại suy từ cơ sở dữ liệu giới hạn, tính an toàn và hiệu quả điều trị chưa được đánh giá lâm sàng. Vì vậy, đáp ứng virus học nên được kiểm soát chặt chẽ.
• Đợt kịch phát của viêm gan: Đợt cấp bùng phát ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính khá thường gặp và đặc trưng bởi tăng ALT huyết thanh thoáng qua. Sau khi bắt đầu liệu pháp kháng virus, ALT huyết thanh có thể tăng ở một số bệnh nhân trong khi nồng độ DNA HBV huyết thanh giảm. Trong số các bệnh nhân điều trị bằng entecavir, các đợt bệnh nặng lên xuất hiện trung bình 4 – 5 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Ở những bệnh nhân bị bệnh gan còn bù, tăng ALT huyết thanh thường không kèm tăng nồng độ bilirubin huyết thanh như bệnh gan mất bù. Những bệnh nhân với bệnh gan nặng hoặc xơ gan có thể có nguy cơ cao bị gan mất bù sau đợt cấp của suy gan, vì vậy cần kiểm soát chặt chẽ trong suốt quá trình điều trị.
• Đợt cấp của viêm gan cũng được báo cáo ở những bệnh nhân ngừng điều trị viêm gan B.
• Đợt cấp sau quá trình điều trị thường kết hợp với tăng DNA HBV và đa số trường hợp tự khỏi. Tuy nhiên, đã có báo cáo về các đợt kịch phát nghiêm trọng bao gồm tử vong.
• Trong số các bệnh nhân chưa điều trị bằng thuốc nucleosid nay được điều trị bằng entecavir, các trường hợp nặng lên xuất hiện trung bình 23 – 24 tuần sau khi ngừng điều trị và phần lớn xảy ra ở bệnh nhân có HBeAg âm tính. Cần theo dõi chức năng gan đều đặn trên cả lâm sàng và sinh hóa ít nhất 6 tháng sau ngừng điều trị viêm gan B. Nếu cần, có thể lặp lại đợt điều trị khác.
• Bệnh nhân bệnh gan mất bù: Đã quan sát thấy các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng ở gan (bất kể nguyên nhân là gì) xảy ra với tỉ lệ cao hơn ở những bệnh nhân bệnh gan mất bù, đặc biệt nếu những bệnh nhân này thuộc nhóm C trong bảng phân loại Child – Turcotte – Pugh (CTP), so với tỉ lệ trong nhóm bệnh nhân bệnh gan còn bù. Ngoài ra, những bệnh nhân bệnh gan còn bù có thể gặp rủi ro cao hơn về nhiễm toan acid lactic và các tác dụng không mong muốn đặc trưng ở thận như hội chứng gan thận. Vì vậy, nên theo dõi chặt chẽ các thông số lâm sàng và hóa sinh ở những đối tượng bệnh nhân này.
• Nhiễm toan lactic và gan to nhiều kèm nhiễm mỡ: Khi dùng các thuốc tương tự nucleosid đã có báo cáo về sự xuất hiện nhiễm toan lactic (trong trường hợp không giảm oxy huyết), đôi khi tử vong, thường kèm gan to và gan nhiễm mỡ nghiêm trọng. Entecavir là một thuốc tương tự nucleosid, do đó không thể loại trừ nguy cơ này. Nên ngưng điều trị với các thuốc tương tự nucleosid khi nồng độ aminotransferase tăng nhanh, gan to tiến triển hoặc nhiễm toan chuyển hóa/ lactic không rõ nguyên nhân. Các triệu chứng tiêu hóa lành tính, như buồn nôn, nôn và đau bụng, có thể là biểu hiện của nhiễm toan lactic tiến triển. Các trường hợp nghiêm trọng, đôi khi tử vong, thường đi kèm với viêm tụy, suy gan hoặc gan nhiễm mỡ, suy thận và tăng lactat huyết thanh. Thận trọng khi kê đơn các thuốc tương tự nucleosid cho bất kỳ bệnh nhân nào (đặc biệt là phụ nữ béo phì) bị gan to, viêm gan hoặc các yếu tố nguy cơ khác đã biết về bệnh gan. Cần theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân này.
• Để phân biệt giữa tăng aminotransferase do đáp ứng điều trị và tăng do có thể liên quan đến nhiễm toan lactic, bác sỹ cần đảm bảo rằng những thay đổi trên ALT có liên quan đến sự cải thiện các dấu hiệu sinh hóa khác của bệnh viêm gan B mạn tính.
• Kháng thuốc và các dự phòng đặc hiệu ở bệnh nhân kháng lamivudin: Đột biến HBV polymerase mã hóa cho các thay thế kháng lamivudin có thể dẫn đến xuất hiện sự thay thế thứ cấp sau đó, bao gồm cả những yếu tố liên quan đến sự đề kháng entecavir (ETVr). Ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân kháng lamivudin, đột biến thay thế ETVr trên các vùng rtT184, rtS202 hoặc rtM250 đã có tại thời điểm ban đầu. Bệnh nhân nhiễm HBV kháng lamivudin có nguy cơ kháng entecavir cao hơn so với bệnh nhân không kháng lamivudin. Xác suất tích lũy của kiểu gen kháng entecavir sau 1, 2, 3, 4 và 5 năm điều trị trong các nghiên cứu kháng lamivudin tương ứng là 6%, 15%, 36%, 47% và 51%. Đáp ứng virus học nên được kiểm soát thường xuyên ở những đối tượng kháng lamivudin và nên tiến hành các xét nghiệm thích hợp để kiểm tra sự kháng thuốc. Ở những bệnh nhân có đáp ứng tối ưu với virus sau 24 tuần điều trị bằng entecavir, có thể cân nhắc về việc thay đổi điều trị. Khi bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân với có tiền sử HBV kháng lamivudin, sự kết hợp của entecavir với một thuốc kháng virus thứ hai (không kháng chéo với lamivudin hoặc entecavir) nên được xem xét ưu tiên hơn so với entecavir đơn trị liệu.
• HBV kháng lamivudin trước đó có liên quan với tăng nguy cơ kháng entecavir sau đó bất kể mức độ bệnh gan; ở những bệnh nhân với bệnh gan mất bù, sự biến đổi về virus học có thể kèm theo các biến chứng nghiêm trọng trên lâm sàng của bệnh gan tiềm ẩn. Vì vậy, ở những bệnh nhân với cả bệnh gan mất bù và HBV kháng lamivudin, sử dụng kết hợp entecavir với một thuốc kháng virus thứ hai (không kháng chéo với lamivudin hoặc entecavir) nên được cân nhắc lựa chọn hơn liệu pháp entecavir đơn trị liệu.
• Đối tượng trẻ em: Tỷ lệ đáp ứng virus học thấp hơn (HBV DNA < 50 IU/mL) đã quan sát thấy ở bệnh nhi với HBV DNA ban đầu ≥ 8,0 log10 IU/mL. Entecavir chỉ nên được sử dụng ở những bệnh nhân này trừ khi lợi ích tiềm tàng lớn hơn nguy cơ ở trẻ em (như kháng thuốc). Một số bệnh nhi có thể cần theo dõi lâu dài hoặc có thể suốt đời ở bệnh viêm gan B mạn tính, nên cân nhắc đến tác động của entecavir với các lựa chọn điều trị trong tương lai.
• Bệnh nhân ghép gan: Chức năng thận nên được đánh giá cần thận trước và trong khi điều trị bằng entecavir ở bệnh nhân ghép gan dùng cyclosporin hoặc tacrolimus. Đồng nhiễm với viêm gan C hoặc D: Chưa có dữ liệu về hiệu quả của entecavir ở bệnh nhân nhiễm đồng thời virus viêm gan C hoặc D.
• Bệnh nhân đồng nhiễm virus HIV/HBV không điều trị bằng liệu pháp kháng retrovirus: Entecavir chưa được đánh giả ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV không điều trị đồng thời hiệu quả HIV. Đã có bảo cáo xuất hiện kháng HIV khi dùng entecavir điều trị nhiễm virus viêm gan B mạn tính ở bệnh nhân nhiễm HIV không dùng liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao (HAART). Do đó, không nên dùng entecavir cho bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV không dùng liệu pháp HAART. Entecavir chưa được nghiên cứu để điều trị HIV và không khuyến cáo sử dụng trong trường hợp này.
• Bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV đang điều trị đồng thời kháng retrovirus: Entecavir được nghiên cứu trên 68 người trưởng thành đồng nhiễm HIV/HBV dùng liệu pháp HAART chứa lamivudin. Chưa có dữ liệu về hiệu quả của entecavir ở bệnh nhân HBeAg âm tính đồng nhiễm HIV. Cơ sở dữ liệu về những bệnh nhân đồng nhiễm HIV có số lượng tế bào CD4 thấp (< 200 tế bào/ mm3) còn hạn chế.
• Chung: Bệnh nhân được khuyên rằng liệu pháp điều trị bằng entecavir chưa được chứng minh làm giảm nguy cơ lây truyền HBV và vì vậy nên duy trì các biện pháp phòng ngừa thích hợp.

Cảnh báo về tá dược:

• Thuốc có chứa flowlac, bệnh nhân mắc bệnh di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc rối loạn hấp thu glucose – galactose không nên dùng thuốc này.
• TONIOS-0.5 có chứa polysorbat 80, màu allura red, màu sunset yellow, màu black PN có thể gây dị ứng.
• TONIOS-0.5 có chứa dầu thầu dầu có thể gây đau bụng, tiêu chảy.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai

• Chưa có đầy đủ thông tin về việc sử dụng entecavir ở phụ nữ có thai. Nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính sinh sản ở liều cao. Nguy cơ trên người chưa rõ. Không nên dùng thuốc trong thời kỳ mang thai trừ khi thật sự cần thiết. Chưa có thông tin về tác dụng của entecavir đối với lây truyền HBV từ mẹ sang con.
• Vì vậy, nên sử dụng các can thiệp thích hợp để ngăn chặn nhiễm HBV sơ sinh.

Thời kỳ cho con bú

• Chưa rõ entecavir có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Cơ sở dữ liệu có sẵn về độc tính trên động vật cho thấy entecavir có bài tiết vào sữa mẹ. Không thể loại trừ nguy cơ ở trẻ sơ sinh.
• Không nên cho con bú khi đang điều trị bằng entecavir.

Khả năng sinh sản:

• Nghiên cứu về độc tính trên động vật dùng entecavir đã chỉ ra rằng không có bằng chứng về sự suy giảm chức năng sinh sản.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

• Chưa có nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.
• Chóng mặt, mệt mỏi và buồn ngủ là các tác dụng không mong muốn thường gặp, có thể làm giảm khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

• Hấp thu: Entecavir đạt nồng độ cao nhất sau 30-90 phút
• Phân bố: Tỷ lệ gắn của Entecavir là 13%.
• Chuyển hóa: Entecavir được phosphoryl hóa hiệu quả thành dạng triphosphate hoạt động.
• Thải trừ: Nửa đời thải trừ là 15 giờ.

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

• Entecavir là một chất tương tự nucleoside guanosine. Entecavir dùng để điều trị viêm gan B. Liệu pháp entecavir có thể liên quan đến các đợt bùng phát viêm gan B tiềm ẩn trong hoặc sau khi điều trị, nhưng không liên quan đến các trường hợp tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng.
• Entecavir được kích hoạt in vivo thành chất chuyển hóa 5-triphosphate. Sự kết hợp của chất chuyển hóa triphosphate hoạt hóa của entecavir ức chế men sao chép ngược (RT) của virus HBV DNA polymerase phụ thuộc vào RNA và do đó, sự sao chép và sao chép DNA của virus.

Bảo quản

• Để thuốc nơi khô ráo, tránh ẩm, tránh ánh sáng.
• Nhiệt độ không quá 30℃.
• Để xa ngoài tầm tay trẻ em.

Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất