Thành phần

Mỗi viên Viên nén chứa:

Thông tin thành phần	Hàm lượng
Ezetimibe	10mg
Simvastatin	20mg

Công dụng (Chỉ định)

Chỉ định chính của SILVASTEN:

Điều trị với các thuốc làm thay đổi lipid chỉ nên là một thành phần trong nhiều biện pháp can thiệp ở bệnh nhân có nguy cơ cao bị xơ vữa động mạch do tăng cholesterol huyết. Các thuốc làm thay đổi lipid nên được dùng để hỗ trợ cho chế độ ăn (hạn chế chất béo bão hòa và cholesterol) và khi đáp ứng với chế độ ăn và liệu pháp không dùng thuốc khác là không đầy đủ.

Tăng cholesterol huyết nguyên phát

• Silvasten được chỉ định để làm giảm cholesterol toàn phần, lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp (LDL-C), apolipoprotein (Apo B), triglycerides (TG) và lipoprotein cholesterol không phải tỷ trọng cao (non-HDL-C), và tăng lipoprotein cholesterol tỷ trọng cao (HDL-C) ở bệnh nhân tăng cholesterol huyết nguyên phát gia đình dị hợp tử hoặc không) hoặc tăng lipid huyết hỗn hợp.

Tăng cholesterol huyết gia đình đồng hợp tử (HoFH)

• Silvasten được chỉ định để làm giảm cholesterol toàn phần và LDL-C ở bệnh nhân tăng cholesterol huyết gia đình đồng hợp tử như là một liệu pháp hỗ trợ cho các liệu pháp hạ cholesterol khác (như phân tách LDL) hoặc nếu không có liệu pháp khác.

Giới hạn chỉ định

• Không có sự gia tăng lợi ích của viên kết hợp trên tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do tim mạch so với Simvastatin. Viên kết hợp chưa được nghiên cứu trên rối loạn lipid huyết typ I, III, IV và V Fredrickson.

Cách dùng & Liều dùng

Cách dùng

• SILVASTEN được sử dụng đường uống, một lần mỗi ngày vào buổi tối, không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Không được bỏ viên thuốc.
• Bệnh nhân nên theo một chế độ ăn ít cholesterol khi bắt đầu sử dụng thuốc và tiếp tục theo chế độ ăn uống này trong suốt thời gian điều trị.

Liều dùng

Người lớn

• Liều dùng thông thường là 1 viên/ngày.
• Liều dùng simvastatin nên được điều chỉnh theo từng bệnh nhân dựa trên mức độ lipid huyết tương. Nên bắt đầu điều trị với liều thấp nhất mà thuốc có tác dụng, sau đó nếu cần thiết, có thể điều chỉnh liều theo nhu cầu và đáp ứng của từng người bằng cách tăng liều từng đợt cách nhau không dưới 4 tuần và phải theo dõi phản ứng có hại của thuốc, đặc biệt là phản ứng có hại đối với hệ cơ.
• Liều khởi đầu simvastatin thường là 10mg hoặc 20mg/ngày, tăng liều sau 4 tuần nếu cần thiết, liều tối đa là 80mg/ngày. Do nguy cơ tác dụng không mong muốn, liều tối đa 40mg chỉ sử dụng khi thật cần thiết và dưới sự theo dõi của các bác sĩ chuyên khoa.
• Viên SILVASTEN là dạng viên kết hợp chứa simvastatin 20mg ezetimibe 10mg, được sử dụng để thay thế viên simvastatin 20mg và ezetimibe 10mg riêng lẻ hoặc được dùng để phối hợp thêm ezetimibe khi điều trị bằng simvastatin 20mg không đạt được mục tiêu điều trị. Silvasten không thích hợp với chỉ định điều trị với liều lượng khác.

Người cao tuổi

• Không cần điều chỉnh liều ở các bệnh nhân này.

Trẻ em

• Khởi đầu điều trị nên được tiến hành dưới sự theo dõi của bác sỹ chuyên khoa.

Trẻ em > 10 tuổi (tình trạng dậy thì: Bé trai có chỉ số tanner > II và bé gái ít nhất 1 năm sau khi có kinh nguyệt)

• Thông tin lâm sàng trên trẻ em (10 – 17 tuổi) còn giới hạn. Liều simvastatin nên được điều chỉnh theo từng bệnh nhân, liều khởi đầu thường là 10mg/ngày, tối đa là 40mg/ ngày.

Trẻ em < 10 tuổi

• Không khuyến cáo sử dụng SILVASTEN trên trẻ em < 10 tuổi do chưa đầy đủ dữ liệu về an toàn và hiệu quả. Kinh nghiệm trên trẻ em trước khi dậy thì còn hạn chế.

Bệnh nhân suy gan

• Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (chỉ số Child Pugh 5 – 6). Không khuyến cáo sử dụng Silvasten trên bệnh nhân suy gan trung bình (chỉ số Child-Pugh 7 – 9) và nặng (chỉ số Child-Pugh > 9). Chống chỉ định cho bệnh nhân có bệnh gan tiến triển hoặc tăng transaminase huyết thanh kéo dài mà không rõ nguyên nhân.

Bệnh nhân suy thận

• Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ (mức lọc cầu thận > 60ml/phút/1,73m²). Ở bệnh nhân suy thận mạn và có mức lọc cầu thận < 60ml/phút/1,73m², liều Silvasten khuyến cáo là 1 viên/ ngày uống 1 lần vào buổi tối. Thận trọng khi sử dụng liều cao hơn.

Dùng chung với amiodaron, amlodipin, ranolazin: Không nên dùng quá 20mg simvastatin/ngày.

Dùng đồng thời verapamil, diltiazem, dronedaron: Chống chỉ định.

Dùng đồng thời lomitapid: Không dùng simvastatin quá 40mg khi phối hợp cùng với lomitapid.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Quá liều

Làm gì khi dùng quá liều?

Silvasten

• Trong trường hợp quá liều, điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Sử dụng đồng thời ezetimibe (1000mg/kg) và simvastatin (1000mg/kg) được dung nạp tốt trong nghiên cứu độc tính cấp khi uống ở chuột cống và chuột nhắt. Không thấy có dấu hiệu độc tính lâm sàng trên động vật nghiên cứu. LD50 dự đoán cho cả hai loài chuột là simvastatin > 1000mg/kg, ezetimibe > 1000mg/kg.

Simvastatin

• Chỉ có một vài ca quá liều được báo cáo. Liều cao nhất được dùng là 3,6g. Tất cả bệnh nhân phục hồi mà không bị di chứng nào.

Ezetimibe

• Trong nghiên cứu lâm sàng sử dụng ezetimibe 50mg/ngày trên 15 người khỏe mạnh trong 14 ngày, hoặc 40mg/ngày trên 18 bệnh nhân tăng cholesterol huyết trong vòng 56 ngày, thuốc được dung nạp tốt.
• Một vài trường hợp quá liều ezetimibe đã được báo cáo, hầu hết không có tác dụng không mong muốn. Các tác dụng không mong muốn được báo cáo không nghiêm trọng. Khi quá liều, bệnh nhân nên được điều trị triệu chứng và áp dụng các biện pháp hỗ trợ khi cần thiết.
• Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

• Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Chống chỉ định

• Bệnh nhân mẫn cảm với simvastatin, ezetimibe hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Phụ nữ mang thai hoặc cho con bú.
• Bệnh nhân có bệnh gan tiến triển hoặc tăng transaminase huyết thanh kéo dài mà không rõ nguyên nhân.
• Sử dụng chung với chất ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, chất ức chế HIV protease (như nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, gemfibrozil, cyclosporin, danazol và các thuốc chứa cobicistat).
• Phối hợp với verapamil, diltiazem, dronedaron.
• Không dùng simvastatin quá 40 mg khi phối hợp cùng với lomitapid.

Tác dụng phụ

Khi sử dụng thuốc SILVASTEN, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Tác dụng không mong muốn của viên phối hợp cao hơn so với placebo.

Thường gặp (1/100 < ADR < 1/10)

• Sinh hóa: Tăng ALT hoặc AST, tăng CK huyết.

Ít gặp (1/1000 < ADR < 1/100)

• Sinh hóa: Tăng bilirubin huyết, tăng acid uric huyết, tăng gamma-glutamyltransferase, tăng INR, protein niệu, giảm cân.
• Thần kinh: Chóng mặt, đau đầu.
• Tiêu hóa: Đau bụng, khó chịu ở bụng, đau bụng trên, chứng khó tiêu, đầy hơi, buồn nôn, nôn.
• Da và mô dưới da: Phát ban, ngứa.
• Cơ xương khớp: Đau khớp, co cơ, yếu cơ, khó chịu cơ vân, đau cổ, đau tứ chi.
• Toàn thân: Suy nhược, mệt mỏi, phù ngoại biên.
• Tâm thần: Rối loạn giấc ngủ.
• Tác dụng không mong muốn của viên phối hợp cao hơn so với statin đơn trị.

Thường gặp (1/100 < ADR < 1/10)

• Sinh hóa: Tăng ALT hoặc AST.
• Cơ xương khớp: Đau cơ.

Ít gặp (1/1000 < ADR < 1/100)

• Sinh hóa: Tăng bilirubin huyết; tăng CK huyết, tăng gamma-glutamyltransferase.
• Thần kinh: Đau đầu, dị cảm.
• Tiêu hóa: Chướng bụng, tiêu chảy, khô miệng, khó tiêu, đầy hơi, trào ngược dạ dày thực quản, nôn.
• Da và mô dưới da: Ngứa, phát ban, mày đay.
• Cơ xương khớp: Đau khớp, đau lưng, co cơ, yếu cơ, đau cơ vân, đau tứ chi.
• Toàn thân: Suy nhược, đau ngực, mệt mỏi, phù ngoại biên.
• Tâm thần: Mất ngủ.

Kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường

• Máu và bạch huyết: Giảm tiểu cầu, thiếu máu.
• Thần kinh: Bệnh thần kinh ngoại biên, suy giảm trí nhớ.
• Hô hấp: Ho, khó thở, bệnh phổi kẽ.
• Tiêu hóa: Táo bón, viêm tụy, viêm dạ dày.
• Da và mô dưới da: Rụng tóc, hồng ban đa dạng, các phản ứng quá mẫn bao gồm phát ban, mày đay, phản ứng phản vệ, phù mạch.
• Cơ xương khớp: Chuột rút, bệnh cơ (bao gồm viêm cơ), tiêu cơ vân có hoặc không kèm theo suy thận cấp, bệnh gân, đôi khi biến chứng đứt gân, bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (IMNM).
• Chuyển hóa và dinh dưỡng: Giảm ngon miệng.
• Mạch máu: Cơn nóng bừng, tăng huyết áp.
• Toàn thân: Đau.
• Gan-mật: Viêm gan/vàng da, su y gan gây tử vong và không gây tử vong, sỏi mật, viêm túi mật.
• Hệ sinh sản và ngực: Rối loạn chức năng cương dương.
• Tâm thần: Trầm cảm, mất ngủ.
• Sinh hóa: Tăng phosphatase kiềm, bất thường chức năng gan.

Hiếm có báo cáo hội chứng quá mẫn bao gồm một vài biểu hiện sau: Phù mạch, hội chứng giống lupus, đau đa cơ dạng thấp, viêm đa cơ, viêm mạch, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ái toan, tăng tốc độ lắng hồng cầu, viêm khớp và đau khớp, mày đay, nhạy cảm ánh sáng, sốt, cơn đỏ bừng, khó thở và mệt mỏi.

Đã có một số báo cáo hiếm gặp suy giảm nhận thức (ví dụ: Mất trí nhớ, hay quên, suy giảm trí nhớ, lú lẫn) liên quan đến việc sử dụng statin. Suy giảm nhận thức đã được báo cáo với tất cả các statin. Thường không nghiêm trọng, và có khả năng hồi phục dụng statin, với thời gian khởi phát triệu chứng thay đổi (từ 1 ngày đến nhiều năm) và khả năng phục hồi triệu chứng khác nhau (trung bình 3 tuần).

Tăng HbA1c và glucose huyết lúc đói đã được báo cáo với statin bao gồm cả simvastatin.

Ngoài ra những tác dụng không mong muốn sau cũng được báo cáo với một vài statin:

• Rối loạn giấc ngủ, bao gồm ác mộng.
• Rối loạn chức năng tình dục.
• Đái tháo đường: Tần suất phụ thuộc vào có yếu tố nguy cơ hay không (glucose huyết lúc đói >5,6mmol/l, BMI > 30kg/m², tăng triglycerid, có tiền sử tăng huyết áp).

Thuốc có thể gây ra các tác dụng không mong muốn khác. Cần theo dõi chặt chẽ và khuyến cáo bệnh nhân thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

• Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Tương tác thuốc

Tương tác dược lực học

Tương tác với các thuốc hạ lipid huyết có thể gây bệnh cơ.

Tăng nguy cơ tổn thương cơ khi sử dụng statin đồng thời với các thuốc sau:

• Gemfibrozil.
• Các thuốc hạ cholesterol huyết nhóm fibrat khác.
• Niacin liều cao (> 1g/ ngày).
• Colchicin.

Fibrat tăng thải trừ cholesterol qua mật, gây sỏi mật. Nghiên cứu trên chó, ezetimibe làm tăng cholesterol ở mật trong túi mật. Ảnh hưởng lâm sàng trên người chưa rõ, không khuyến cáo dùng chung Silvasten với fibrat.

Tương tác dược động học

• Tương tác có thể làm tăng nguy cơ bệnh cơ tiêu cơ vân.
• Chất ức chế mạnh CYP3A4 như itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, chất ức chế HIV protease (như nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, và các thuốc chứa cobicistat, gemfibrozil, cyclosporin, danazol: Chống chỉ định phối hợp.
• Các fibrat khác, acid fusidic: Không khuyến cáo phối hợp.
• Niacin liều cao (nicotinic acid) > 1g/ngày: Không khuyến cáo phối hợp ở bệnh nhân châu Á.
• Verapamil, diltiazem, dronedarone: Không dùng quá 10mg simvastatin/ngày. Chống chỉ định phối hợp với chế phẩm có simvastatin > 20mg.
• Amidodaron, amlodipin, ranolazine: Không dùng quá 20mg simvastatin/ngày.
• Lomitapid: Ở bệnh nhân tăng cholesterol gia đình huyết đồng hợp tử, không dùng quá 40mg simvastatin/ngày.
• Nước ép bưởi: Tránh dùng lượng lớn nước bưởi ép (> 1l/ngày).

Ảnh hưởng của các thuốc khác lên Silvasten

• Niacin: Dùng chung niacin với viên phối hợp simvastatin/ezetimibe 20/10mg tăng nhẹ hấp thu của niacin và nicotinuric acid, ezetimibe, simvastatin, acid simvastatin.

Ezetimibe

• Thuốc kháng acid: Làm giảm hấp thu ezetimibe, nhưng không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimibe. Sự giảm hấp thu này không có ý nghĩa lâm sàng.
• Cholestyramin: Khi dùng chung với ezetimibe có thể làm giảm hấp thu ezetimibe.
• Cyclosporin: Dùng đồng thời ezetimibe với cyclosporin, làm tăng nồng độ trong máu của cả hai thuốc đặc biệt ở bệnh nhân suy thận nặng. Nên thận trọng khi bắt đầu dùng ezetimibe cho bệnh nhân đang dùng cyclosporin.
• Các thuốc nhóm fibrat: Dùng chung ezetimibe với fenofibrat hoặc gemfibrozil làm tăng tổng nồng độ ezetimibe lên 1,5 và 1,7 lần tương ứng. Mặc dù tương tác trên được coi là không có ý nghĩa lâm sàng. Chống chỉ định dùng chung với gemfibrozil, không khuyến cáo dùng chung với các fibrat khác.

Simvastatin

• Chất ức chế CYP3A4: Simvastatin là cơ chất của CYP3A4. Sử dụng chung với chất ức chế CYP3A4 làm tăng nguy cơ bị bệnh cơ và tiêu cơ vân do làm tăng hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase trong huyết thanh.
• Chống chỉ định sử dụng chung với chất ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, chất ức chế HIV protease (như nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, gemfibrozil, cyclosporin, danazol và các thuốc chứa cobicistat).
• Thận trọng khi phối hợp với các chất ức chế CYP 3A4 yếu hơn như fluconazol, đã có báo cáo tiêu cơ vân khi dùng chung. Thận trọng khi phối hợp với các chất ức chế trung bình CYP 3A4.
• Tránh dùng lượng lớn nước ép bưởi (> 1l/ngày).
• Thuốc ức chế protease của HIV và viêm gan siêu vi C (HCV): Dùng đồng thời các thuốc hạ lipid máu nhóm statin với các thuốc điều trị HIV và viêm gan siêu vi C (HCV) có thể làm tăng nguy cơ gây tổn thương cơ, nghiêm trọng nhất là tiêu cơ vân, thận hư dẫn đến suy thận và có thể gây tử vong.
• Amiodaron, amlodipin, ranolazin: Không nên dùng quá 20mg simvastatin/ngày khi sử dụng phối hợp.
• Acid fusidic: Tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân khi dùng chung. Dùng chung làm tăng nồng độ trong huyết thanh của cả hai thuốc. Cơ chế chưa được hiểu rõ. Không được sử dụng simvastatin chung với acid fusidic. Đã ghi nhận trường hợp tiêu cơ vân khi sử dụng chung hai thuốc này. Nên ngừng statin trong thời gian dùng acid fusidic. Có thể sử dụng lại statin sau 7 ngày kể từ khi ngừng acid fusidic. Khi cần phải sử dụng acid fusidic ở bệnh nhân đang dùng statin (nhiễm trùng nặng), cân nhắc dựa trên tình trạng bệnh nhân và phải theo dõi chặt chẽ.
• Lomitapid: Sử dụng phối hợp có thể tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân. Ở bệnh nhân tăng cholesterol huyết đồng hợp tử gia đình, không dùng viên phối hợp simvastatin/ezetimibe quá 40/10mg hằng ngày.
• Chất ức chế protein vận chuyển OATP1B1: Sử dụng đồng thời với chất ức chế OATP1B1 có thể làm tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân gây ra bởi simvastatin.
• Colchicin: Sử dụng phối hợp có thể tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân.
• Rifampicin: Do rifampicin cảm ứng CYP3A4, ở bệnh nhân sử dụng rifampicin kéo dài, simvastatin có thể mất tác dụng.
• Niacin: Đã có báo cáo bệnh cơ tiêu cơ vân khi sử dụng phối hợp simvastatin với niacin (> 1g/ngày).
• Các nhựa gắn acid mật: Có thể làm giảm rõ rệt khả dụng sinh học của statin khi uống cùng, vì vậy thời gian dùng 2 thuốc này phải cách xa nhau.

Ảnh hưởng của SILVASTEN lên dược động học của các thuốc khác

• Thuốc chống đông: Cần theo dõi INR của bệnh nhân khi dùng đồng thời với warfarin, thuốc chống đông coumarin, hoặc fluindion.
• Ezetimibe không cảm ứng enzym cytochrom P450, không thấy tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng nào với các thuốc chuyển hóa bởi cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, và 3A4, hoặc N-acetyltransferase.
• Simvastatin không ức chế CYP3A4. Do đó simvastatin không ảnh hưởng nồng độ huyết tương của các chất chuyển hóa thông qua CYP3A4.
• Trẻ em: Nghiên cứu tương tác chỉ thực hiện trên người lớn.

Lưu ý (Thận trọng khi sử dụng)

Thận trọng khi sử dụng

Trước và trong khi điều trị với statin, nên kết hợp kiểm soát cholesterol huyết bằng các biện pháp như chế độ ăn, giảm cân, tập thể dục, và điều trị các bệnh có thể là nguyên nhân của tăng lipid. Phải định kỳ kiểm tra lipid huyết và điều chỉnh liều lượng theo đáp ứng của người bệnh với thuốc. Mục tiêu điều trị là giảm cholesterol LDL, vì vậy cần sử dụng nồng độ cholesterol LDL để bắt đầu điều trị và đánh giá đáp ứng điều trị. Chỉ khi không xét nghiệm được cholesterol LDL, mới sử dụng cholesterol toàn phần để theo dõi điều trị.

Bệnh cơ/tiêu cơ vân

• Bệnh cơ và tiêu cơ vân đã được báo cáo khi sử dụng ezetimibe. Hầu hết báo cáo tiêu cơ vân xảy ra trên bệnh nhân sử dụng ezetimibe kết hợp với statin. Tuy nhiên tiêu cơ vân rất hiếm gặp ở bệnh nhân sử dụng ezetimibe đơn trị cũng như khi sử dụng đồng thời ezetimibe với các thuốc khác có thể tăng nguy cơ tiêu cơ vân. Nguy cơ tiêu cơ vân tăng khi hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase trong huyết tương cao.
• Phải cân nhắc bệnh cơ ở bất cứ người bệnh nào đang điều trị statin mà có đau cơ lan tỏa, cơ yếu hoặc nắn vào đau, và có nồng độ CK huyết thanh tăng cao (lớn hơn gấp 5 lần giới hạn cao của bình thường). Phải ngừng liệu pháp statin nếu nồng độ CK huyết thanh tăng cao hoặc nếu chẩn đoán hoặc nghi ngờ bệnh cơ. Nếu đau cơ mà không tăng hoặc tăng vừa phải CK huyết thanh (< 5 lần giới hạn cao của bình thường), phải giám sát người bệnh hàng tuần, cho tới khi các triệu chứng đỡ, nếu xấu đi, phải ngừng thuốc.
• Liệu pháp statin phải tạm ngừng hoặc thôi hẳn ở bất cứ người bệnh nào có biểu hiện bị bệnh cơ cấp và nặng hoặc có yếu tố nguy cơ dễ bị suy thận cấp do tiêu cơ vân, thí dụ như nhiễm khuẩn cấp nặng, hạ huyết áp, phẫu thuật và chấn thương lớn, bất thường về chuyển hóa, nội tiết, điện giải hoặc co giật không kiểm soát được.

Giảm chức năng của protein vận chuyển

• Giảm chức năng của protein vận chuyển OATP ở gan có thể tăng phơi nhiễm hệ thông của acid simvastatin và tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân. Nguyên nhân có thể do ức chế bởi tương tác thuốc (như cyclosporin) hoặc ở bệnh nhân mang gen SLCO1B1 c.521T > C.

Theo dõi creatin kinase (CK)

• Cân nhắc theo dõi creatinin kinase (CK) trong trường hợp:

Trước khi điều trị

• Xét nghiệm CK nên được tiến hành trong các trường hợp: Suy giảm chức năng thận, là nữ giới, nhược giáp, tiền sử bản thân hoặc gia đình mắc bệnh cơ di truyền, tiền sử bị bệnh cơ do sử dụng statin hoặc fibrat trước đó, tiền sử bệnh gan hoặc uống nhiều rượu, bệnh nhân cao tuổi (> 70 tuổi) có những yếu tố nguy cơ bị tiêu cơ vân, khả năng xảy ra tương tác thuốc và một số đối tượng bệnh nhân đặc biệt. Trong những trường hợp này nên cân nhắc lợi ích/nguy cơ và theo dõi trên lâm sàng khi điều trị bằng statin.
• Nếu kết quả xét nghiệm CK > 5 lần ULN không nên bắt đầu điều trị bằng statin.

Trong quá trình điều trị bằng statin

• Bệnh nhân cần phải thông báo ngay về đau cơ, yếu cơ hoặc co cứng cơ không rõ nguyên nhân, đặc biệt kèm với khó chịu và sốt… Khi có các biểu hiện này, bệnh nhân cần làm xét nghiệm CK để có các biện pháp can thiệp phù hợp.

Enzym gan

• Trong các thử nghiệm lâm sàng, một số ít người bệnh uống ezetimibe kết hợp với simvastatin thấy tăng rõ rệt transaminase huyết thanh (> 3 lần ULN). Khuyến cáo làm xét nghiệm enzym gan trước khi bắt đầu điều trị và trong trường hợp chỉ định lâm sàng yêu cầu xét nghiệm sau đó (như có các biểu hiện gợi ý có tổn thương gan). Giám sát định kỳ chức năng gan như khuyến cáo trước đây thường không giúp ích vì tổn thương gan nặng do dùng statin hiếm xảy ra và không tiên đoán được ở mỗi người bệnh, cẩn thận trọng khi dùng simvastatin ở bệnh nhân nghiện rượu nặng hoặc có tiền sử bệnh gan. Nên ngưng hoặc giảm liều simvastatin nếu nồng độ transaminase huyết thanh gấp 3 lần giới hạn trên của mức bình thường. Lưu ý ALT có thể có nguồn gốc từ cơ, do đó nếu ALT tăng cùng với CK có thể là dấu hiệu bệnh cơ.

Suy gan

• Do chưa biết ảnh hưởng khi tăng nồng độ ezetimibe ở bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng nên không dùng thuốc cho những bệnh nhân này.

Bệnh đái tháo đường

• Nhóm statin có thể tăng đường huyết, HbA1c ở một số bệnh nhân. Cần theo dõi đường huyết ở bệnh nhân có nguy cơ, và có biện pháp điều trị thích hợp nếu tăng đường huyết. Lợi ích giảm nguy cơ biến cố tim mạch lớn hơn nguy cơ đái tháo đường, không nên ngừng điều trị statin.

Trẻ em

• An toàn và hiệu quả khi sử dụng hợp simvastatin và ezetimibe trên trẻ em từ 10 – 17 tuổi bị tăng cholesterol huyết dị hợp tử gia đình đã được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng ở bé trai (chỉ số Tanner > II) và bé gái ít nhất 1 năm sau khi có kinh nguyệt.
• Trong nghiên cứu trên không phát hiện có ảnh hưởng nào trên sự phát triển và trưởng thành của bé trai và bé gái, hoặc ảnh hưởng trên chu kỳ kinh nguyệt của bé gái. Tuy nhiên ảnh hưởng của ezetimibe trên sự phát triển và trưởng thành khi sử dụng kéo dài > 33 tuần chưa được nghiên cứu.
• Ezetimibe chưa được nghiên cứu trên trẻ em < 10 tuổi hoặc bé gái chưa có kinh nguyệt.
• Hiệu quả khi sử dụng ezetimibe kéo dài trên trẻ em < 17 tuổi để giảm bệnh tật và tử vong khi trưởng thành chưa được nghiên cứu.

Các fibrat

• Chưa có thông tin về an toàn và hiệu quả của ezetimibe phối hợp với fibrat.

Sử dụng đồng thời với thuốc chống đông coumarin

• Khi sử dụng Silvasten cùng với warfarin hoặc các thuốc chống đông kiểu coumarin, hoặc fluindion, cần theo dõi INR một cách thận trọng.

Bệnh phổi kẽ

• Đã có báo cáo bệnh phổi kẽ với một số statin, bao gồm cả simvastatin, đặc biệt là khi điều trị lâu dài. Biểu hiện có thể bao gồm khó thở, ho khan và suy giảm sức khỏe (mệt mỏi, giảm cân và sốt). Nếu có nghi ngờ bệnh nhân bị bệnh phổi kẽ, nên ngừng statin.

Các thận trọng khác

• Chỉ dùng statin cho phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ khi họ chắc chắn không mang thai và chỉ trong trường hợp tăng cholesterol huyết rất cao mà không đáp ứng với các thuốc khác.
• Silvasten có chứa lactose, bệnh nhân không dung nạp galactose, thiếu Lapp lactase hoặc rối loạn hấp thu glucose-galactose không nên sử dụng.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai

Silvasten

• Chống chỉ định Silvasten trên phụ nữ mang thai, phụ nữ có ý định mang thai hoặc nghi ngờ có thai, chỉ dùng statin cho phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ khi họ chắc chắn không mang thai và chỉ trong trường hợp tăng cholesterol huyết rất cao mà không đáp ứng với các thuốc khác. Chưa có thông tin về việc sử dụng dạng phối hợp simvastatin/ezetimibe trên phụ nữ mang thai. Nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính trên sinh sản.

Ezetimibe

• Chưa có thông tin về sử dụng ezetimibe trên phụ nữ có thai. Sử dụng ezetimibe đơn trị trên động vật mang thai không thấy ảnh hưởng có hại gián tiếp và trực tiếp đến động vật mang thai, sự phát triển của thai nhi, quá trình sinh đẻ và sự phát triển sau khi sinh.

Simvastatin

• Chưa có đầy đủ thông tin về tính an toàn của simvastatin trên phụ nữ có thai. Vì các statin làm giảm tổng hợp cholesterol và có thể cả nhiều chất khác có hoạt tính sinh học dẫn xuất từ cholesterol, nên thuốc có thể gây hại cho thai nhi nếu dùng cho người mang thai. Vì vậy chống chỉ định dùng statin trong thời kỳ mang thai.

Thời kỳ cho con bú

• Ezetimibe phân bố vào sữa động vật, chưa biết thuốc có phân bố vào sữa người hay không.
• Chống chỉ định sử dụng SILVASTEN trên phụ nữ cho con bú.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

• Lưu ý việc sử dụng thuốc có thể gây chóng mặt, do đó cần phải thận trọng khi lái xe.
• hoặc vận hành máy móc trong khi vẫn còn các triệu chứng trên.

Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Không có tương tác dược động học đáng kể khi phối hợp ezetimibe với simvastatin.

Viên kết hợp simvastatin và ezetimibe có dược động học tương tự với khi uống hai viên simvastatin và ezetimibe riêng lẻ.

Simvastatin

Hấp thu

• Simvastatin chuyển hóa và thải trừ bước đầu qua gan mạnh, lượng chất chuyển hóa có hoạt tính 3-hydroxyacid được tìm thấy trong tuần hoàn sau khi uống một liều simvastatin chiếm ít hơn 5% liều uống.
• Dược động học của chất ức chế hoạt động và tổng các chất ức chế trong huyết tương không bị ảnh hưởng khi uống simvastatin ngay trước bữa ăn ít chất béo.

Phân bố

• Cả simvastatin và dạng 3-hydroxyacid gắn với protein huyết tương người (95%). Nồng độ đỉnh của các chất ức chế đạt được 1,3 – 2,4 giờ sau khi uống. Khi cho chuột uống simvastatin có gắn đồng vị phóng xa, dẫn xuất gắn đồng vị phóng xạ của simvastatin đi qua được hàng rào máu não.

Chuyển hóa

• Simvastatin là một lacton không có hoạt tính, dễ thủy phân in vivo tạo thành dạng 3 hydroxyacid, một chất ức chế mạnh HMG-CoA reductase. Sự thủy phân diễn ra chủ yếu ở gan, tốc độ thủy phân trong huyết tương người rất chậm.
• Mức độ ức chế HMG-CoA reductase được dùng làm cơ sở để đánh giá dược động học chất chuyển hóa 3-hydroxyacid (chất có hoạt tính ức chế) và của tổng các chất ức chế trong huyết tương sau khi uống simvastatin. Chất chuyển hóa chính hiện diện trong huyết tương người là 3-hydroxyacid của simvastatin và các dẫn xuất 6′-hydroxy, 6′-hydroxymethyl và 6′-examethylen của nó.
• Ở người simvastatin được hấp thu tốt và trải qua chuyển hóa và thải trừ bước đầu ở gan. Sự chuyển hóa và thải trừ ở gan phụ thuộc vào tốc độ dòng máu ở gan. Gan là nơi chuyển hóa và thải trừ chính, với phần lớn thải trừ của thuốc qua mật. Do đó lượng chất có hoạt tính trong tuần hoàn hệ thống thấp.
• Sau khi tiêm tĩnh mạch chất chuyển hóa 3-hydroxyacid, thời gian bán thải trung bình là 1,9 giờ.

Thải trừ

• Simvastatin được đưa vào tế bào gan theo cơ chế chủ động bằng chất vận chuyển OATP1B1.
• Ở người, sau khi uống 1 liều simvastatin đánh dấu 14C, 13% liều thải trừ qua nước tiểu và 60% qua phần trong 96 giờ. Lượng thuốc thải trừ qua phân bao gồm lượng thuốc được hấp thu thải trừ qua mật và lượng thuốc không được hấp thu. Sau khi tiêm tĩnh mạch chất chuyển hóa 3-hydroxyacid, trung bình chỉ có khoảng 0,3% liều tiêm được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng chất ức chế.

Ezetimibe

Hấp thu

• Sau khi uống, ezetimibe được hấp thu nhanh và kết hợp thành dạng ezetimibe glucuronid. Nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) đạt được khoảng 1 – 2 giờ sau khi uống đối với ezetimibe-glucuronid, và khoảng 4 – 12 giờ sau khi uống đối với ezetimibe. Thức ăn không có ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimibe.

Phân bố

• Ezetimibe và ezetimibe-glucuronid gắn kết với protein huyết tương ở tỷ lệ 99,7% và 88 ~ 92%.

Chuyển hóa

• Ezetimibe được chuyển hóa chủ yếu ở ruột non và gan thông qua sự kết hợp glucuronid. Ezetimibe và ezetimibe-glucuronid là các hợp chất chính được tìm thấy trong huyết tương, ezetimibe chiếm 10 – 20% và ezetimibe-glucuronid chiếm 80 – 90% tổng lượng thuốc trong huyết tương. Cả ezetimibe và ezetimibe-glucuronid được thải trừ chậm khỏi huyết tương do chu trình gan ruột. Thời gian bán hủy của ezetimibe và ezetimibe-glucuronid là khoảng 22 giờ.

Thải trừ

• Sau khi uống 14C-ezetimibe (20 mg), khoảng 93% ezetimibe hiện diện trong huyết tương. Sau 48 giờ, không còn tìm thấy thuốc hiện diện trong huyết tương. Khoảng 78% và 11% được tìm thấy trong phân và nước tiểu trong vòng 10 ngày.

Đối tượng đặc biệt

Trẻ em

• Ezetimibe: Dược động học ezetimibe tương tự ở trẻ em 10 – 18 tuổi và người lớn. Chưa có thông tin đầy đủ về dược động học của dạng phối hợp trên trẻ em (xem thêm mục “các trường hợp thận trọng khi dùng thuốc”).

Người cao tuổi

• Simvastatin: Trong một nghiên cứu bao gồm 16 người cao tuổi (70 – 78 tuổi) sử dụng simvastatin với liều 40mg/ ngày, mức độ ức chế HMG-CoA trung bình trong huyết tương ở người cao tuổi tăng khoảng 45% so với 18 người trong độ tuổi 18 – 30 tuổi.
• Ezetimibe: Nồng độ huyết tương của ezetimibe cao hơn 2 lần ở người cao tuổi (> 65 tuổi) so với người trẻ tuổi (18 tới 45 tuổi). Tác dụng giảm LDL-C và an toàn của thuốc tương đương giữa người cao tuổi và người trẻ tuổi.

Suy gan

• Ezetimibe: AUC của ezetimibe tăng ở bệnh nhân suy gan. Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh từ 5 – 6). Do chưa biết ảnh hưởng của tăng AUC trên bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh từ 7 – 9) hoặc nặng (Child-Pugh > 9), không khuyến cáo sử dụng ezetimibe trên bệnh nhân này.

Suy thận

• Simvastatin: Nghiên cứu dược động học trên statin khác có cùng đường thải trừ với simvastatin cho thấy với cùng liều lượng phơi nhiễm hệ thống có thể tăng lên ở bệnh nhân suy thận nặng.
• Ezetimibe: Ở bệnh nhân suy thận nặng (ClCr < 30ml/phút/1,73m²) AUC tăng 1,5 lần so với người khỏe mạnh. Sự tăng này không có ý nghĩa lâm sàng. Không cần chỉnh liều ezetimibe.
• Ở bệnh nhân ghép thận và sử dụng nhiều thuốc, bao gồm cả cyclosporin, phơi nhiễm với ezetimibe tăng 12 lần.

Giới tính

• Ezetimibe: Nồng độ huyết tương ở phụ nữ hơi cao hơn nam giới (khoảng 20%). Hiệu quả giảm LDL-C và an toàn của thuốc tương đương giữa nam và nữ. Không cần chỉnh liều theo giới tính.

Đa hình kiểu gen

• Simvastatin: Ở người có kiểu gen SLCO1B1 c.521T > C, OATP1B1 có hoạt tính thấp hơn. Phơi nhiễm trung bình của chất chuyển hóa có hoạt tính chính, acid simvastatin là 120% ở người có alen C dị hợp tử (CT) và 221% ở người có alen C đồng hợp tử (CC) so với người có kiểu gen thường gặp nhất (TT). Alen C có tần suất 18% ở dân số châu Âu. Ở người đa hình kiểu gen SLCO1B1 có nguy cơ tăng phơi nhiễm hệ thống với simvastatin, có thể gây tăng nguy cơ tiêu cơ vân.

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Simvastatin

• Sau khi uống, simvastatin – một lacton không có hoạt tính – bị thủy phân trong gan tạo thành dạng 3-hydroxyacid, có hoạt tính ức chế mạnh HMG-CoA reductase (3 hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A reductase). Enzym này xúc tác quá trình chuyển đổi HMG-CoA thành acid mevalonic, là giai đoạn sớm và bước giới hạn tốc độ trong con đường sinh tổng hợp cholesterol.
• Simvastatin cho thấy tác dụng giảm LDL-C ở cả bệnh nhân có nồng độ LDL-C bình thường và tăng. LDL được tạo thành từ VLDL và bị dị hóa chủ yếu bởi thụ thể LDL có ái lực cao. Cơ chế giảm nồng độ LDL-C của simvastatin có thể liên quan đến cả sự giảm nồng độ VLDL-C và cảm ứng thụ thể LDL, dẫn đến giảm tổng hợp và tăng dị hóa LDL-C. Apolipoprotein B cũng giảm đáng kể khi điều trị bằng simvastatin. Ngoài ra, simvastatin cũng làm tăng vừa phải HDL-C và giảm triglycerid toàn phần trong huyết tương. Kết quả làm giảm tỷ lệ cholesterol toàn phần/ HDL-C và LDL-C/ HDL-C.

Ezetimibe

• Ezetimibe thuộc nhóm thuốc hạ lipid mới, thuốc ức chế sự hấp thu cholesterol và sterol thực vật ở ruột non. Ezetimibe có hoạt tính khi dùng đường uống và có cơ chế khác các nhóm thuốc hạ lipid huyết khác (như statin, thuốc gắn acid mật (resin), dẫn xuất acid fibric, và các stanol thực vật). Phân tử mục tiêu của ezetimibe là chất vận chuyển sterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), có vai trò trong sự hấp thu cholesterol và phytosterol ở ruột non.
• Ezetimibe khu trú tại bờ bàn chải ruột non và ức chế sự hấp thu cholesterol, làm giảm sự vận chuyển cholesterol ở ruột non tới gan, trong khi các statin làm giảm sinh tổng hợp cholesterol ở gan, và khi dùng phối hợp, hai cơ chế khác biệt trên cho tác dụng bổ trợ trong tác động hạ lipid huyết.

Bảo quản

• Để thuốc nơi khô ráo, tránh ẩm, tránh ánh sáng.
• Nhiệt độ không quá 30℃.
• Để xa ngoài tầm tay trẻ em.

Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất