Thành phần

Mỗi viên Viên nén bao phim chứa:

Thông tin thành phần	Hàm lượng
Ivabradin HCl	5mg

Công dụng (Chỉ định)

Chỉ định chính của Savi Ivabradine 5:

• Điều trị triệu chứng đau thắt ngực mạn tính ổn định ở bệnh nhân mạch vành có nhịp xoang bình thường (có chống chỉ định hoặc không dung nạp với thuốc chẹn beta).

Cách dùng & Liều dùng

Cách dùng

• Thuốc Savi Ivabradine 5 được dùng đường uống. Uống thuốc trong các bữa ăn, mỗi ngày 2 lần, một lần vào buổi sáng, một lần vào buổi tối.

Liều dùng

Liều khuyến cáo khởi đầu

• 5 mg x 2 lần/ngày. Sau 3 – 4 tuần điều trị, có thể tăng liều 7,5 mg x 2 lần/ngày tùy thuộc vào đáp ứng điều trị.
• Nếu trong quá trình điều trị mà tình trạng nhịp tim giảm đến dưới 50 lần/phút lúc nghỉ ngơi xảy ra dai dẳng hoặc bệnh nhân có gặp những triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm như choáng váng, mệt mỏi hoặc tụt huyết áp, thì phải giảm liều đến mức có thể là 2,5 mg/lần x 2 lần/ngày (tức một nửa của viên 5 mg, mỗi ngày 2 lần). Phải ngừng điều trị nếu nhịp tim vẫn dưới 50 lần/phút hoặc các triệu chứng của nhịp chậm vẫn tồn tại.

Người cao tuổi

• Ivabradine chỉ được nghiên cứu ở một số lượng hạn chế bệnh nhân ≥ 75 tuổi, nên cân nhắc dùng liều khởi đầu thấp hơn cho các bệnh nhân thuộc lứa tuổi cao này (2,5 mg x 2 lần/ngày) trước khi tăng liều, nếu cần thiết.

Suy thận

• Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận có độ thanh thải creatinine > 15 ml/phút. Chưa có dữ liệu với bệnh nhân có độ thanh lọc creatinine < 15 ml/phút. Vì vậy dùng ivabradine thận trọng với các đối tượng này.

Suy gan

• Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ. Cần thận trọng khi dùng ivabradine cho bệnh nhân suy gan mức trung bình. Chống chỉ định sử dụng thuốc này cho bệnh nhân suy gan nặng, vì chưa có nghiên cứu cho các đối tượng này.

Trẻ em và vị thành niên

• Không khuyến cáo dùng thuốc cho trẻ em và vị thành niên vì chưa có nghiên cứu về hiệu lực và độ an toàn của ivabradine cho những đối tượng này.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Quá liều

Làm gì khi dùng quá liều?

• Quá liều có thể dẫn đến nhịp tim chậm nghiêm trọng và kéo dài. Nhịp tim chậm nghiêm trọng nên được điều trị triệu chứng tại một cơ sở chuyên khoa. Trong trường hợp nhịp tim chậm mà dung nạp huyết động học kém, có thể điều trị triệu chứng bằng thuốc kích thích beta đường tĩnh mạch như isoprenaline. Đặt máy tạo nhịp tạm thời nếu cần.

Làm gì khi quên 1 liều?

• Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.

Chống chỉ định

• Quá mẫn cảm với ivabradine hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào.
• Nhịp tim lúc nghỉ dưới 60 lần/phút trước khi điều trị.
• Sốc tim.
• Nhồi máu cơ tim cấp.
• Tụt huyết áp nghiêm trọng.
• Suy gan nặng.
• Hội chứng xoang.
• Block xoang nhĩ.
• Suy tim độ III – IV theo phân loại NYHA do còn thiếu dữ liệu.
• Bệnh nhân phụ thuộc máy tạo nhịp.
• Đau thắt ngực không ổn định.
• Block nhĩ – thất độ 3.
• Phối hợp với các chất ức chế mạnh cytochrome P450 3A4, như các thuốc chống nấm nhóm azole (ketoconazole, itraconazole), kháng sinh nhóm macrolide (clarithromycin, erythromycin uống, fosamycin), chất ức chế HIV – protease (melfinavir, ritonavir) và mefazodone.
• Phụ nữ mang thai và cho con bú.

Tác dụng phụ

Khi sử dụng thuốc Savi Ivabradine 5, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Rất thường gặp, ADR > 1/10

• Rối loạn thị giác: Hiện tượng chói sáng (phosphene).

Thường gặp, 1/100 < ADR < 1/10

• Rối loạn thị giác: Nhìn mờ.
• Tim mạch: Nhịp tim chậm.
• Block nhĩ thất độ 1.
• Ngoại tâm thu thất.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

• Tim mạch: Đánh trống ngực, ngoại tâm thu trên thất.
• Tiêu hóa: Buồn nôn, táo bón, tiêu chảy.
• Xét nghiệm: Tăng acid uric máu, tăng bạch cầu ưa eosin, tăng creatinine máu.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

• Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Tương tác thuốc

Không nên phối hợp với ivabradine với các chất làm kéo dài đoạn QT

• Thuốc tim mạch làm kéo dài đoạn QT (ví dụ: Quinidine, sotalol, disopyramide, bepridil, ibutilide, amiodazone).
• Thuốc không phải tim mạch làm kéo dài đoạn QT (ví dụ: Pimozide, ziprasidone, sertindole, mefloquine, halofantrine, pentanidine, cisapride, erythromycin tĩnh mạch).
• Tránh phối hợp các thuốc tim mạch và không tim mạch gây kéo dài đoạn QT cùng với ivabradine vì tình trạng kéo dài đoạn QT có thể trầm trọng hơn do giảm nhịp tim.
• Nếu cần phối hợp, phải theo dõi chặt chẽ trạng thái tim.
• Ivabradine chỉ được chuyển hóa qua CYP3A4 và là chất ức chế rất yếu của cytochrome này. Ivabradine cho thấy không có ảnh hưởng đến chuyển hóa và tới các nồng độ trong huyết tương của các cơ chất khác của CYP3A4 (các chất ức chế nhẹ, trung bình và mạnh). Các chất ức chế và gây cảm ứng CYP3A4 có khả năng tương tác với ivabradine và có ảnh hưởng tới chuyển hóa và dược động học của ivabradine ở mức độ có ý nghĩa lâm sàng.
• Nghiên cứu tương tác thuốc đã xác định là các chất ức chế CYP3A4 làm tăng nồng độ của ivabradine trong huyết tương, trong khi các chất gây cảm ứng lại làm giảm nồng độ ivabradine. Tăng nồng độ trong huyết tương của ivabradine có thể liên quan tới nguy cơ chậm nhịp tim quá mức.
• Chống chỉ định phối hợp ivabradine với những chất ức chế mạnh CYP3A4 như thuốc chống nấm nhóm azole (ketoconazole, itraconazole), kháng sinh nhóm macrolide (clarithromycin, erythromycin uống, josamycin, telithromycin), chất ức chế HIV protease (nefinavir, ritonavir) và mefazodone. Các chất ức chế CYP3A4 mạnh như ketoconazole (200 mg, ngày 1 lần) hoặc josamycin (1 g, ngày 2 lần) làm tăng nồng độ ivabradine trong huyết tương lên 7 đến 8 lần.

Không nên phối hợp với ivabradine với các chất ức chế vừa phải CYP3A4

• Nghiên cứu tương tác đặc hiệu trên người tình nguyện và trên bệnh nhân cho thấy nếu dùng ivabradine cùng với diltiazem hoặc verapamil (là các thuốc làm giảm nhịp tim) sẽ làm tăng nồng độ của ivabradine (tăng diện tích dưới đường cong lên 2 – 3 lần) và làm chậm thêm nhịp tim là 5 nhịp mỗi phút. Không khuyến cáo phối hợp ivabradine với những thuốc trên.

Thận trọng khi phối hợp thuốc với các chất ức chế vừa phải CYP3A4

• Phối hợp ivabradine với những chất ức chế vừa phải CYP3A4 (ví dụ: Fluconazole) có thể tiến hành thận trọng với liều khởi đầu là mỗi lần 2,5 mg, mỗi ngày 2 lần. Chỉ nên phối hợp khi nhịp tim lúc nghỉ > 60 nhịp/phút, sau đó phải theo dõi sát nhịp tim.

Nước ép bưởi

• Phối hợp uống với nước ép bưởi làm tăng nồng độ ivabradine lên gấp 2 lần. Vì vậy trong thời kỳ uống ivabradine, cần hạn chế ăn bưởi.

Các chất gây cảm ứng CYP3A4

• Những chất gây cảm ứng CYP3A4 (ví dụ: Rifampicin, các barbiturate, phenytoin, hypericum perforatum (St. John’s Wort)) có thể làm giảm nồng độ và hiệu lực của ivabradine. Nếu phối hợp với những chất gây cảm ứng CYP3A4, cần điều chỉnh liều ivabradine.
• Phối hợp ivabradine 10 mg x 2 lần/ngày cùng St. John’s Wort cho thấy làm giảm một nửa diện tích dưới đường cong của ivabradine. Do đó cần hạn chế dùng St. John’s Wort trong thời gian đang uống ivabradine.

Các phối hợp khác

• Nghiên cứu về tương tác đặc hiệu cho thấy không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng của các thuốc sau đây tới dược động học và dược lực học của ivabradine: Chất ức chế bơm proton (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, chất ức chế HMG – CoA – reductase (simvastatin), chất ức chế kênh calci dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxin và warfarin. Thêm vào đó, ivabradine không ảnh hưởng tới dược động học của simvastatin, amlodipine, lacidipine, không ảnh hưởng tới dược động học và dược lực học của digoxin, warfarin và không ảnh hưởng tới dược lực học của aspirin.
• Các thử nghiệm lâm sàng pha III với các chế phẩm sau đây được dùng không hạn chế, do đó đã phối hợp thường quy với ivabradine và chưa thấy có vấn đề về độ an toàn: Thuốc ức chế men chuyển dạng angiotensin, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, thuốc lợi tiểu, các nitrate tác dụng ngắn và dài, chất ức chế HMG – CoA – reductase, các fibrate, thuốc ức chế bơm proton, thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống, aspirin và các thuốc khác chống kết tập tiểu cầu.

Lưu ý (Thận trọng khi sử dụng)

Thận trọng khi sử dụng

Loạn nhịp tim

• Ivabradine không có hiệu lực điều trị hoặc ngăn ngừa loạn nhịp tim và cũng có thể mất hiệu lực khi có rối loạn nhịp tim nhanh (ví dụ nhịp nhanh thất hoặc nhịp nhanh trên thất). Vì vậy không khuyến cáo dùng ivabradine cho bệnh nhân rung nhĩ hoặc có những rối loạn nhịp tim khác mà có tương tác với chức năng của nút xoang. Cần theo dõi thường xuyên về lâm sàng ở bệnh nhân dùng ivabradine xem có xảy ra rung nhĩ (kéo dài hoặc kịch phát), kể cả đo điện tâm đồ khi có chỉ định của lâm sàng (ví dụ trong trường hợp đau thắt ngực trầm trọng, đánh trống ngực, mạch bất thường).

Bệnh nhân block nhĩ – thất độ 2

• Không nên dùng ivabradine.

Bệnh nhân có nhịp tim chậm

• Không được khởi đầu điều trị bằng ivabradine cho bệnh nhân có nhịp tim lúc nghỉ trước điều trị dưới 60 lần/phút. Nếu trong quá trình điều trị mà nhịp tim lúc nghỉ luôn dưới 50 lần/phút hoặc bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến chậm nhịp tim, như choáng váng, mệt mỏi hoặc tụt huyết áp, thì phải giảm liều. Ngưng điều trị bằng ivabradine nếu nhịp tim dưới 50 lần/phút hoặc nếu các triệu chứng chậm nhịp tim tồn tại dai dẳng.

Phối hợp các thuốc chống đau thắt ngực

• Không khuyến cáo phối hợp ivabradine với các thuốc chẹn calci có làm giảm tần số tim như verapamil hoặc diltiazem. Chưa có dữ liệu về độ an toàn khi phối hợp ivabradine với các nitrat và với các chất chẹn calci nhóm dihydropyridine như amlopidine. Chưa xác định được ivabradine có tăng hiệu lực khi phối hợp với thuốc chẹn calci nhóm dihydropyridine.

Suy tim mạn tính

• Suy tim phải được kiểm soát thỏa đáng trước khi cân nhắc dùng ivabradine. Chống chỉ định sử dụng ivabradine ở bệnh nhân suy tim độ III – IV theo xếp loại của NYHA, do còn thiếu dữ liệu về hiệu lực lâm sàng và độ an toàn. Cần thận trọng với bệnh nhân có rối loạn chức năng tâm thất trái không triệu chứng cũng như bệnh nhân suy tim độ II theo NYHA do số lượng bệnh nhân nghiên cứu còn ít.

Đột quỵ

• Không khuyến cáo dùng ivabradine ngay sau khi đột quỵ, vì chưa đủ dữ liệu cho những trường hợp này.

Chức năng thị giác

• Ivabradine có ảnh hưởng tới chức năng của võng mạc. Cho tới nay chưa có chứng cứ về tác hại của ivabradine trên võng mạc, hiện chưa rõ những ảnh hưởng của ivabradine điều trị kéo dài trên một năm đối với chức năng võng mạc. Cần cân nhắc sử dụng thuốc khi gặp bất kỳ bệnh lý nào liên quan tới chức năng thị giác. Cũng thận trọng với bệnh nhân viêm võng mạc sắc tố.

Bệnh nhân hạ huyết áp

• Còn thiếu dữ liệu ở bệnh nhân hạ huyết áp ở mức độ nhẹ và trung bình. Do đó cần dùng thận trọng ivabradine cho những đối tượng này. Chống chỉ định ivabradine cho bệnh nhân tụt huyết áp nghiêm trọng (huyết áp < 90/50 mmhg)

Rung nhĩ – loạn nhịp tim

• Chưa có chứng cớ về nguy cơ chậm nhịp tim (quá mức) khi quay trở lại nhịp xoang nếu bắt đầu khử rung tim cho bệnh nhân dùng ivabradine. Tuy nhiên khi chưa đủ dữ liệu, nên cân nhắc tiến hành khử rung 24 giờ sau khi dùng liều ivabradine cuối cùng.

Sử dụng ở bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh hoặc điều trị với các thuốc làm kéo dài đoạn QT

• Cần tránh sử dụng ở bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh hoặc điều trị với các thuốc làm kéo dài đoạn QT. Nếu thấy cần phối hợp như vậy, cần theo dõi tim rất cẩn thận.

Sử dụng ở bệnh nhân bị suy gan mức độ vừa

• Cần thận trọng khi dùng ivabradine cho bệnh nhân bị suy gan mức độ vừa.

Sử dụng với bệnh nhân suy thận nghiêm trọng

• Cần thận trọng khi sử dụng ivabradine cho bệnh nhân suy thận nghiêm trọng (độ thanh thải creatinine < 15 ml/phút).
• Vì viên nén có chứa lactose, không nên dùng cho các bệnh nhân có vấn đề về di truyền (hiếm gặp) như không dung nạp galactose, hoặc thiếu hụt men lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose – galactose.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai

• Chưa có dữ liệu đầy đủ về sử dụng ivabradine cho người mang thai. Nghiên cứu trên sự sinh sản của động vật cho thấy thuốc này độc với phôi và gây quái thai. Chưa rõ nguy cơ của thuốc này trên người. Vì vậy chống chỉ định dùng trong thai kỳ.

Thời kỳ cho con bú

• Nghiên cứu trên động vật cho thấy ivabradine bài tiết qua sữa. Do đó chống chỉ định mẹ dùng ivabradine trong thời kỳ cho con bú.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

• Nghiên cứu đặc biệt về ảnh hưởng có thể có của ivabradine trên khả năng lái xe đã được tiến hành trên người tình nguyện khỏe mạnh mà không có chứng cứ về suy giảm khả năng lái xe. Kết quả cho thấy ivabradine không ảnh hưởng tới khả năng lái xe và vận hành máy móc.
• Tuy nhiên ivabradine có thể gây hiện tượng chói sáng tạm thời. Cần lưu ý hiện tượng chói sáng như vậy khi lái xe hoặc sử dụng máy móc trong các trường hợp có thể có thay đổi đột ngột về cường độ ánh sáng, đặc biệt khi lái xe ban đêm.

Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Trong điều kiện sinh lý, ivabradin được phóng thích nhanh khỏi viên nén và tan mạnh trong nước (> 10 mg/ml). Ivabradin là đồng phân đối hình S không có chuyển dạng sinh học qua chứng minh in vivo. Chất chuyển hoá N – methyl của ivabradine được xác định là chất chuyển hóa có hoạt tính chủ yếu trên người.

Hấp thu

• Ivabradine hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn sau khi uống với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khoảng 1 giờ, nếu uống thuốc khi đói. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén bao phim là khoảng 40%, do vòng chuyển hóa đầu tiên tại ruột và gan. Thức ăn làm chậm hấp thu thuốc khoảng 1 giờ, làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương lên 20 – 30%. Khuyến cáo uống thuốc trong bữa ăn nhằm giúp làm giảm sự thay đổi trong cá thể về độ phơi nhiễm thuốc.

Phân bố

• Ivabradine gắn khoảng 70% vào protein huyết tương và thể tích phân bố trong trạng thái ổn định gần 100 l ở bệnh nhân. Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống lâu dài liều khuyến cáo (mỗi lần 5 mg, ngày 2 lần) là 22 ng/ml (CV = 29%). Nồng độ trung bình trong huyết tương là 10 ng/ml ở trạng thái ổn định (CV = 38%).

Chuyển hóa

• Ivabradine được chuyển hoá mạnh qua gan và ruột, bằng cách oxy hóa qua duy nhất cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Ivabradine có ái lực yếu với CYP 3A4, không ức chế hoặc gây cảm ứng rõ rệt CYP3A4. Vì vậy ivabradine ít có khả năng làm thay đổi sự chuyển hoá hoặc các nồng độ trong huyết tương của các cơ chất của CYP3A4. Ngược lại các chất ức chế mạnh CYP3A4 và các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 lại có thể tác động rõ rệt tới nồng độ của ivabradine trong huyết tương.

Thải trừ

• Ivabradine đào thải với thời gian bán thải chính là 2 giờ (70 – 75% của diện tích dưới đường cong) trong huyết tương, còn thời gian bán thải có hiệu lực là 11 giờ. Độ thanh thải tổng quát là khoảng 400 ml/phút và độ thanh thải qua thận khoảng 70 ml/phút. Đào thải của các chất chuyển hóa qua phân và nước tiểu với lượng tương đương nhau. Khoảng 4% liều uống được thải nguyên vẹn qua nước tiểu.

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

• Ivabradine là chất làm giảm chuyên biệt tần số tim, do tác động ức chế chọn lọc và đặc hiệu dòng If của trung tâm tạo nhịp tim, dòng ion này kiểm soát sự khử cực tâm trương tự phát ở nút xoang và điều hòa tần số tim. Tác dụng trên tim của thuốc là đặc hiệu với nút xoang mà không có ảnh hưởng tới các thời gian dẫn truyền trong nhĩ, nhĩ – thất, trong thất cũng như không có ảnh hưởng tới sự tái cực thất hoặc tới sự co cơ tim. Ivabradine cũng có thể tương tác với dòng lh ở võng mạc mà rất giống với dòng lf ở tim. Dòng lh này tham gia vào độ phân giải tạm thời của hệ thị giác bằng cách làm giảm đáp ứng của võng mạc với xung ánh sáng chói.
• Trong các trường hợp được kích thích (ví dụ: Thay đổi nhanh chóng độ sáng) thì việc ivabradine ức chế một phần dòng lh làm nền tảng cho hiện tượng chói sáng có thể gặp ở bệnh nhân. Hiện tượng chói sáng (phosphenes) được mô tả như sự tăng chói sáng tạm thời ở một vùng nhất định của thị trường.
• Tính chất dược lực học chủ yếu của ivabradin ở người là sự giảm tần số tim đặc hiệu phụ thuộc vào liều lượng. Phân tích sự giảm tần số tim với các liều tới 20 mg mỗi lần và uống 2 lần trong ngày đã chỉ rõ có khuynh hướng đạt tới tác dụng bình nguyên cùng với giảm nguy cơ nhịp tim chậm nghiêm trọng dưới 40 nhịp mỗi phút. Với liều khuyến cáo thông thường, tần số tim giảm khoảng 10 nhịp mỗi phút lúc nghỉ và trong lúc luyện tập. Điều này dẫn tới làm giảm gánh nặng cho tim và giảm nhu cầu oxy cho cơ tim. Ivabradine không có ảnh hưởng tới sự dẫn truyền trong tim, tới sự co bóp tim (không có tác dụng ức chế sự co sợi cơ tim) hoặc tới sự tái cực của tâm thất.
• Trong các nghiên cứu điện sinh lý lâm sàng, ivabradine không có tác dụng trên thời gian dẫn truyền nhĩ – thất hoặc trong thất hoặc chỉnh sửa đoạn QT trên diện tâm đồ. Với bệnh nhân có rối loạn chức năng tâm thất trái (phân xuất tống máu của thất trái giữa 30% và 45%), ivabradine không có ảnh hưởng có hại nào đối với phân suất tống máu.
• Hiệu lực của ivabradine được duy trì trong suốt thời gian điều trị 3 hoặc 4 tháng trong các thử nghiệm về hiệu lực. Không có chứng cứ về dung nạp dược lý học (mất hiệu lực) xảy ra trong quá trình điều trị hoặc hiện tượng dội ngược sau khi ngưng thuốc đột ngột. Tác dụng chống đau thắt ngực và thiếu máu cục bộ của ivabradine đi kèm với tác dụng giảm nhịp tim phụ thuộc liều lượng và giảm rõ rệt về tích số tần số huyết áp (tần số tim x huyết áp tâm thu) khi nghỉ ngơi và khi gắng sức. Tác dụng của thuốc này trên huyết áp và sự đề kháng mạch ngoại biên hầu như không thấy và không có ý nghĩa lâm sàng.

Bảo quản

• Để thuốc nơi khô ráo, tránh ẩm, tránh ánh sáng.
• Nhiệt độ không quá 30℃.
• Để xa ngoài tầm tay trẻ em.

Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất