Thành phần

Mỗi viên Viên nang cứng chứa:

Thông tin thành phần	Hàm lượng
Ibrutinib	140mg

Công dụng (Chỉ định)

• Ibrutinib đơn trị liệu được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị u lympho tế bào vỏ (mantle cell lymphoma – MCL) tái phát hoặc kháng trị.
• Ibrutinib đơn trị liệu được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị bệnh bạch cầu mạn tính dòng lympho (CLL) chưa được điều trị trước đó
• Ibrutinib đơn trị liệu hoặc kết hợp với bendamustine và rituximab (BR) được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị CLL đã được điều trị ít nhất một trị liệu trước đó.
• Ibrutinib đơn trị liệu được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị bệnh tăng macroglobulin huyết (Waldenström’s macroglobulinaemia – WM) đã được điều trị ít nhất một trị liệu trước đó, hoặc trong điều trị hàng một (first-line) cho bệnh nhân không phù hợp với điều trị hóa miễn dịch (chemo-immunotherapy).

Cách dùng & Liều dùng

Cách dùng

• Dùng uống.
• Uống Ibrutinib một lần mỗi ngày với một cốc nước vào khoảng cùng một thời điểm mỗi ngày. Nên nuốt nguyên viên nang với nước mà không mở, bẻ hoặc nhai. Không được uống Ibrutinib với nước bưởi hoặc nước cam đắng.

Liều dùng

Điều trị với thuốc này nên được khởi đầu và theo dõi bởi bác sĩ có kinh nghiệm sử dụng thuốc kháng ung thư.

U lympho tế bào vỏ (MCL): Liều khuyến cáo để điều trị MCL là 560 mg (bốn viên nang) một lần mỗi ngày.

Bệnh bạch cầu mạn tính dòng lympho (CLL) và bệnh tăng macroglobulin huyết (Waldenström’s macroglobulinaemia-WM):

• Liều khuyến cáo để điều trị CLL, hoặc đơn trị liệu hoặc kết hợp, là 420 mg (ba viên nang) một lần mỗi ngày (xem Dược lực học để có thông tin chi tiết về phác đồ kết hợp).
• Liều khuyến cáo để điều trị WM là 420 mg (ba viên nang) một lần mỗi ngày.

Nên điều trị liên tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân không dung nạp.

Hiệu chỉnh liều:

• Các thuốc ức chế CYP3A4 trung bình và mạnh làm tăng nồng độ ibrutinib
• Khi kết hợp với các thuốc ức chế CYP3A4 trung bình, nên dùng Ibrutinib liều thấp 280 mg một lần mỗi ngày (hai viên nang).
• Khi kết hợp với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh, nên giảm liều Ibrutinib xuống còn 140 mg một lần mỗi ngày (một viên nang) hoặc tạm ngừng đến 7 ngày.
• Nên tạm ngừng điều trị với Ibrutinib khi có bất kỳ khởi phát mới hoặc tiến triển xấu đi của độc tính không phải huyết học độ ≥ 3, giảm bạch cầu trung tính có nhiễm trùng hoặc sốt ≥ độ 3, hoặc độc tính huyết học độ 4. Khi triệu chứng độc tính được giải quyết về độ 1 hoặc độ ban đầu (phục hồi) thì có thể tái điều trị Ibrutinib với liều khởi đầu. Nếu độc tính tái phát, liều một lần mỗi ngày nên giảm đi một viên (140 mg). Nếu cần thiết nên cân nhắc giảm thêm một viên 140 mg. Ngừng điều trị nếu độc tính còn dai dẳng hoặc tái phát sau hai lần giảm liều.

Khuyến cáo hiệu chỉnh liều được mô tả dưới đây:

Xuất hiện độc tính	MCL: hiệu chỉnh liều sau hổi phục	CLƯVVM: hiệu chỉnh liều sau hổi phục
Lần đầu	Tái điều trị với liều 560 mg mỗi ngày	Tái điều trị với liều 420 mg mỗi ngày
Lần hai	Tái điều trị với liều 420 mg mỗi ngày	Tái điều trị với liều 280 mg mỗi ngày
Lần ba	Tái điều trị với liều 280 mg mỗi ngày	Tái điều trị với liều 140 mg mỗi ngày
Lần bén	Ngừng Ibrutinib	Ngừng Ibrutinib

Quên liều thuốc:

• Nếu không uống một liều theo thời gian đã định thì nên uống thuốc càng sớm càng tốt vào cùng ngày đó và tiếp tục lịch trình đã định vào ngày tiếp theo. Bệnh nhân không nên uống thêm thuốc để bù liều đã quên.

Nhóm dân số đặc biệt:

• Cao tuổi: Không cần hiệu chỉnh liều chuyên biệt cho bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi).
• Suy thận: Không tiến hành nghiên cứu lâm sàng chuyên biệt ở bệnh nhân suy thận. Trong các nghiên cứu lâm sàng với Ibrutinib, bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình đã được điều trị. Không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình (thanh thải creatinine > 30 mL/phút). Nên duy trì bù nước và theo dõi nồng độ creatinine huyết thanh định kỳ. Sử dụng Ibrutinib cho bệnh nhân suy thận nặng (thanh thải creatinine < 30 mL/phút) chỉ khi lợi ích vượt trội nguy cơ và theo dõi sát các dấu hiệu độc tính. Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy thận nặng hoặc bệnh nhân lọc máu (xem Dược động học).
• Suy gan: Ibrutinib được chuyển hóa tại gan. Trong một nghiên cứu suy gan, dữ liệu cho thấy nồng độ ibrutinib tăng (xem Dược động học). Đối với bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh loại A), liều khuyến cáo là 280 mg mỗi ngày (hai viên nang). Đối với bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh loại B), liều khuyến cáo là 140 mg mỗi ngày (một viên nang). Theo dõi các dấu hiệu độc tính của Ibrutinib trên bệnh nhân và tuân thủ hướng dẫn hiệu chỉnh liều nếu cần. Khuyến cáo không sử dụng Ibrutinib cho bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh loại C).
• Bệnh tim nặng: Bệnh nhân bị bệnh tim mạch nặng đã bị loại trừ khỏi các nghiên cứu lâm sàng của Ibrutinib.
• Bệnh nhân nhi: Chưa thiết lập tính an toàn và hiệu quả của Ibrutinib ở trẻ từ 0 đến 18 tuổi. Hiện chưa có dữ liệu.

Quá liều

• Dữ liệu về ảnh hưởng của quá liều Ibrutinib còn hạn chế. Không đạt được liều dung nạp tối đa trong nghiên cứu pha 1 mà trong đó bệnh nhân dùng liều lên đến 12,5 mg/kg/ngày (1400 mg/ngày). Trong một nghiên cứu riêng biệt, một người khỏe mạnh đã nhận liều 1680 mg và đã có tăng men gan độ 4 có hồi phục [aspartate aminotransferase (AST) và alanine aminotransferase (ALT)]. Không có thuốc giải độc đặc hiệu đối với Ibrutinib. Bệnh nhân uống nhiều hơn liều khuyến cáo cần được theo dõi chặt chẽ và điều trị hỗ trợ thích hợp.

Chống chỉ định

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào.
• Sử dụng các chế phẩm chứa cỏ St. John bị chống chỉ định ở những bệnh nhân điều trị với Ibrutinib.

Tác dụng phụ

Hồ sơ an toàn dựa trên dữ liệu gộp từ 981 bệnh nhân được điều trị với Ibrutinib trong ba nghiên cứu lâm sàng pha 2 và bốn nghiên cứu ngẫu nhiên pha 3 và từ kinh nghiệm hậu mãi. Bệnh nhân MCL được điều trị trong các nghiên cứu lâm sàng dùng Ibrutinib với liều 560 mg một lần mỗi ngày và bệnh nhân CLL hoặc WM được điều trị trong các nghiên cứu lâm sàng với liều 420 mg một lần mỗi ngày. Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu lâm sàng dùng Ibrutinib cho đến khi bệnh tiến triển hoặc không còn dung nạp được.

Phản ứng bất lợi phổ biến nhất (≥ 20%) là tiêu chảy, giảm bạch cầu trung tính, xuất huyết (như mảng tím), đau cơ xương, buồn nôn, phát ban và sốt. Phản ứng bất lợi độ 3/4 phổ biến nhất (≥ 5%) là giảm bạch cầu trung tính, viêm phổi, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu có sốt.

Phản ứng bất lợi dạng bảng

Các phản ứng bất lợi ở bệnh nhân bị u ác tính tế bào B được điều trị với ibrutinib và phản ứng bất lợi sau khi thuốc được đưa ra thị trường được liệt kê ở bảng 9 theo hệ cơ quan và nhóm tần suất. Tần suất được xác định như sau: rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100 đến <1/10), không thường gặp (≥ 1/1000 đến <1/100), không rõ (không ước lượng được từ dữ liệu hiện có). Với mỗi nhóm tần suất, tác dụng ngoại ý được sắp xếp theo độ nghiêm trọng giảm dần.

Xem bảng 9

Bảng 9. Phản ứng bất lợi của thuốc được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng hoặc nghiên cứu hậu mại ở bệnh nhân u ác tính tế bào
Hệ cơ quan	Tần suất (Tất cả cấp độ)	Phản ứng bất lợi	Tất cả cấp độ (%)	Độ >3 (%)
Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng	Rất thường gặp	Viêm phổi	16	10
		Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên	19	1
		Viêm xoang	11	1
		Nhiễm trùng da	10	3
	Thường gặp	Nhiễm khuẩn huyết	4	4
		Nhiễm khuẩn đường niệu	9	2
	Không Thường gặp	Tái hoạt viêm gan B®	<1	<1
Khối u ác tính và lành tính (bao gồm nang và polyp)	Thường gặp	Ung thư da không hắc té	6	1
		Ung thư tế bào đáy	3	< 1
		Ung thư biểu mô tế bào gal	2	< 1
Rối loạn hệ máu và bạch huyết	Rất thường gặp	Giảm bạch cầu trung tính	30	26
		Giảm tiểu cầu	20	10
	Thường gặp	Giảm bạch cầu trung tính có sốt	5	5
		Tăng bạch cầu	2	1
		Tăng lympho bào	2	1
	Không Thường gặp	Hội chứng ngưng kết bạch cầu	< 1	< 1
Rối loạn hệ miễn dịch	Thường gặp	Bệnh phổi kẽ	2	< 1
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng	Thường gặp	Hội chứng ly giải khối ua	1	1
		Tăng acid uric máu	7	2
Rối loạn hệ thần kinh	Rất thường gặp	Đau đầu	13	1
	Thường gặp	Chóng mặt	9	0
Rối loạn mắt	Thường gặp	Nhìn mờ	7	0
Rối loạn tim	Thường gặp	Rung nhĩ	6	3
		Nhịp nhanh thất	1	0
Rối loạn mạch	Rất thường gặp	Xuất huyết	30	1
		vết bầm	22	< 1
	Thường gặp	Máu tụ dưới màng cứng*	1	1
		Chảy máu mũi	8	< 1
		Đốm xuất huyết	7	0
		Tăng huyết áp	10	4
Rối loạn đường tiêu hóa	Rất thường gặp	Tiêu chảy	41	3
		Nôn	14	< 1
		Viêm miệng	13	1
		Buồn nôn	27	1
		Táo bón	16	< 1
Rối loạn gan mật	Không rõ	Suy gan*-a	Không rõ	Không rõ
Rối loạn da và mô dưới da	Rất thường gặp	Phát ban*	22	2
	Thường gặp	Mày đaya	1	< 1
		Ban đỏa	2	0
		Gãy mónga	2	0
	Không Thường gặp	Phù mạcha	< 1	< 1
	Không Thường gặp	Viêm lớp mỡ dưới da*-a	< 1	0
	Không rõ	Hội chứng Stevens – Johnsona	Không rõ	Không rõ
Rối loạn cơ xương và mô liên kết	Rất thường gặp	Đau khớp	12	1
		Co cứng cơ	14	< 1
		Đau cơ xương	28	3
Rối loạn toàn thân và tại chỗ dùng thuốc	Rất thường gặp	Sốt	20	2
		Phù ngoại biên	14	1
Tần suất được làm tròn đến số nguyên gần nhất.
Bao gồm nhiều thuật ngữ phản ứng bất lợi.
Bao gồm các biến cố gây tử vong.
Thuật ngữ mức độ thấp hom (Lower level term-LLT) được sử dụng để lựa chọn.
Báo cáo tự phát từ kinh nghiệm hậu mãi.
Tần suất được tính dựa trẽn các nghiên cứu lâm sàng đom trị liệu.

Ngừng thuốc và giảm liều do các phản ứng bất lợi: Trong 981 bệnh nhân u ác tính tế bào B được điều trị với Ibrutinib, 5% ngừng điều trị chủ yếu do các phản ứng bất lợi; bao gồm viêm phổi, rung nhĩ và xuất huyết. Những phản ứng bất lợi dẫn đến giảm liều xuất hiện ở khoảng 5% bệnh nhân.

Người cao tuổi: Trong 981 bệnh nhân điều trị với Ibrutinib, 62% bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên. Viêm phổi độ ≥ 3 xuất hiện thường xuyên hơn trong số bệnh nhân cao tuổi điều trị với Ibrutinib (13% ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi so với 7% bệnh nhân < 65 tuổi).

Báo cáo phản ứng bất lợi nghi ngờ:

• Báo cáo phản ứng bất lợi nghi ngờ sau khi thuốc được cấp phép lưu hành là quan trọng vì nó cho phép theo dõi liên tục cân bằng nguy cơ/ lợi ích của thuốc. Cần yêu cầu cán bộ y tế báo cáo bất kỳ phản ứng bất lợi nghi ngờ nào qua hệ thống báo cáo quốc gia.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác thuốc

Ibrutinib được chuyển hóa chủ yếu bởi enzyme 3A4 của cytochrome P450 (CYP3A4).

Các thuốc làm tăng nồng độ ibrutinib trong huyết tương:

• Sử dụng Ibrutinib cùng với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh hoặc trung bình có thể gây tăng nồng độ ibrutinib và nên tránh dùng cùng thuốc ức chế CYP3A4 mạnh.
• Thuốc ức chế CYP3A4 mạnh: Sử dụng đồng thời với ketoconazole, là một chất ức chế CYP3A4 mạnh, trên 18 đối tượng khỏe mạnh lúc đói đã thấy nồng độ ibrutinib (Cmax và AUC) tăng tương ứng 29 và 24 lần. Mô phỏng điều kiện lúc đói cho thấy chất ức chế CYP3A4 mạnh, clarithromycin, có thể gây tăng AUC của ibrutinib bởi yếu tố 14. Những bệnh nhân bị u ác tính tế bào B đang dùng Ibrutinib cùng thức ăn, sử dụng đồng thời chất ức chế CYP3A4 mạnh voriconazole gây tăng Cmax 6,7 lần và AUC 5,7 lần. Nên tránh dùng các chất ức chế CYP3A4 mạnh (như ketoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycin, telithromycin, itraconazole, nefazodon, cobicistat, voriconazole và posaconazole). Nếu lợi ích vượt trội nguy cơ và cần phải sử dụng thuốc ức chế CYP3A4 mạnh thì giảm liều Ibrutinib còn 140 mg (một viên nang) trong thời gian dùng thuốc ức chế hoặc tạm ngừng điều trị tạm thời (7 ngày hoặc ít hơn). Theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về độc tính và tuân thủ khuyến cáo hiệu chỉnh liều nếu cần (xem Liều lượng và cách dùng và Cảnh báo).
• Thuốc ức chế CYP3A4 trung bình: Ở những bệnh nhân bị u ác tính tế bào B đang dùng Ibrutinib cùng thức ăn, khi dùng cùng erythromycin là thuốc ức chế CYP3A4 gây tăng Cmax 3,4 lần và AUC 3,0 lần. Nếu chỉ định thuốc ức chế CYP3A4 trung bình (ví dụ fluconazole, erythromycin, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarone và dronedarone), giảm liều Ibrutinib còn 280 mg (hai viên nang) trong thời gian dùng thuốc ức chế. Theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về độc tính và tuân thủ hướng dẫn hiệu chỉnh liều nếu cần (xem Liều lượng và cách dùng và Cảnh báo).
• Thuốc ức chế CYP3A4 nhẹ: Mô phỏng sử dụng điều kiện lúc đói cho thấy thuốc ức chế CYP3A4 nhẹ, azithromycin và fluvoxamine, có thể gây tăng AUC của ibrutinib < 2 lần. Không cần hiệu chỉnh liều khi kết hợp với thuốc ức chế nhẹ. Theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về độc tính và tuân thủ hướng dẫn hiệu chỉnh liều nếu cần.Sử dụng đồng thời với nước bưởi, chứa chất ức chế CYP3A4, trên 8 người tình nguyện khỏe mạnh đã ghi nhận nồng độ ibrutinib (Cmax và AUC) tăng tương ứng khoảng 4 và 2 lần. Cần tránh dùng nước bưởi và nước cam đắng trong thời gian điều trị Ibrutinib do có chứa chất ức chế CYP3A4 trung bình (xem Liều lượng và cách dùng).

Các thuốc có thể làm giảm nồng độ ibrutinib trong huyết tương:

• Sử dụng Ibrutinib cùng với chất cảm ứng CYP3A4 có thể làm giảm nồng độ ibrutinib trong huyết tương.
• Sử dụng đồng thời rifampicin, một thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh, trên 18 đối tượng khỏe mạnh lúc đói đã thấy nồng độ (Cmax và AUC) của ibrutinib giảm tương ứng 92 và 90%. Tránh sử dụng đồng thời các thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh hoặc trung bình (như carbamazepine, rifampicin, phenytoin). Chống chỉ định sử dụng chế phẩm chứa cỏ St. John trong thời gian điều trị với Ibrutinib do có thể giảm hiệu quả. Cân nhắc thuốc thay thế với ít cảm ứng CYP3A4 hơn. Nếu lợi ích vượt trội nguy cơ và cần phải dùng thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh hoặc trung bình thì nên theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về giảm hiệu quả điều trị (xem Chống chỉ định và Cảnh báo). Thuốc cảm ứng CYP3A4 nhẹ có thể dùng cùng Ibrutinib nhưng nên theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về nguy cơ giảm hiệu quả.
• Ibrutinib có độ hòa tan phụ thuộc pH, với độ hòa tan thấp hơn khi pH cao hơn. Đã quan sát thấy Cmax thấp hơn ở đối tượng khỏe mạnh lúc đói khi dùng liều ibrutinib duy nhất 560 mg sau khi dùng omeprazole liều 40 mg một lần mỗi ngày trong 5 ngày (xem Dược động học). Không có bằng chứng về Cmax thấp hơn sẽ có thay đổi lâm sàng đáng kể, và các thuốc làm tăng pH dạ dày (như ức chế bơm proton) được sử dụng không hạn chế trong các nghiên cứu lâm sàng then chốt.

Các thuốc có thể bị thay đổi nồng độ trong huyết tương do ibrutinib:

• Ibrutinib là một P-gp và là chất ức chế protein kháng ung thư vú (BCRP) trên in vitro. Do chưa có dữ liệu lâm sàng về tương tác này, nên không thể loại trừ ibrutinib có thể ức chế P-gp và BCRP ở ruột sau khi uống một liều điều trị. Để giảm thiểu khả năng tương tác trong đường tiêu hóa, với phạm vi điều trị hẹp theo đường uống, các cơ chất P-gp hoặc BCRP như digoxin hoặc methotrexate nên được dùng ít nhất 6 giờ trước hoặc sau Ibrutinib. Ibrutinib có thể ức chế BCRP ở gan và tăng nồng độ của các thuốc mà được chuyển hóa tại gan qua trung gian BCRP như rosuvastatin.
• Dựa trên dữ liệu in vitro, tại nồng độ ở ruột ibrutinib là chất ức chế CYP3A4 yếu có hồi phục và do đó có thể làm tăng nồng độ cơ chất CYP3A4 nhạy cảm với chất chuyển hóa CYP3A tại ruột. Chưa có sẵn dữ liệu lâm sàng về tương tác này. Nên thận trọng khi dùng đồng thời ibrutinib với cơ chất CYP3A4 dùng đường uống với khoảng điều trị hẹp (như dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, cyclosporine, sirolimus và tacrolimus).
• Dựa trên dữ liệu in vitro, ibrutinib là chất cảm ứng CYP2B6 yếu và có thể có khả năng ảnh hưởng đến bộc lộ các enzyme và chất vận chuyển khác mà được điều hòa qua thụ thể cấu trúc androstane (constitutive androstane receptor – CAR) như CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 và MRP2. Chưa rõ mối liên quan lâm sàng nhưng nồng độ cơ chất của CYP2B6 (như efavirenz và bupropion) và của các cơ chất đồng điều hòa có thể giảm khi dùng cùng ibrutinib.

Lưu ý (Thận trọng khi sử dụng)

Thận trọng khi sử dụng

Biến cố liên quan đến chảy máu:

• Đã có báo cáo biến cố xuất huyết ở bệnh nhân điều trị Ibrutinib có hoặc không có giảm tiểu cầu, bao gồm các biến cố xuất huyết nhỏ như thâm tím, chảy máu mũi và đốm xuất huyết; và các biến cố xuất huyết lớn, đôi khi tử vong, bao gồm chảy máu đường tiêu hóa, xuất huyết nội sọ và tiểu máu.
• Bệnh nhân bị loại khỏi nghiên cứu pha 2 và 3 của Ibrutinib nếu họ cần dùng warfarin hoặc các thuốc đối kháng vitamin K khác. Không nên sử dụng warfarin hoặc các thuốc đối kháng vitamin K khác cùng với Ibrutinib. Nên tránh thực phẩm bổ sung như chế phẩm dầu cá và vitamin E. Sử dụng Ibrutinib ở bệnh nhân cần thuốc chống đông máu hoặc các thuốc ức chế chức năng tiểu cầu có thể gây tăng nguy cơ chảy máu, cần thận trọng đặc biệt nếu có sử dụng trị liệu chống đông.
• Nên ngừng điều trị Ibrutinib ít nhất 3 đến 7 ngày trước và sau phẫu thuật tùy thuộc loại phẫu thuật và nguy cơ chảy máu.
• Chưa biết đầy đủ cơ chế của các biến cố liên quan tới chảy máu. Bệnh nhân tạng chảy máu bẩm sinh không tham gia nghiên cứu.

Ngưng tập bạch cầu (leukostasis):

• Đã có báo cáo ngưng tập bạch cầu ở bệnh nhân điều trị với Ibrutinib. Số lượng lớn tế bào lympo trong tuần hoàn (> 400.000/mcL) có thể làm tăng nguy cơ. Cân nhắc tạm ngừng Ibrutinib. Nên theo dõi bệnh nhân chặt chẽ và chỉ định chăm sóc hỗ trợ bao gồm bù nước và/hoặc giảm số lượng tế bào.

Nhiễm trùng:

• Nhiễm trùng (bao gồm nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng huyết giảm bạch cầu trung tính, nhiễm khuẩn, virus hoặc nấm) đã gặp ở bệnh nhân điều trị với Ibrutinib. Một vài trường hợp nhiễm trùng này cần nhập viện và tử vong. Phần lớn bệnh nhân bị nhiễm trùng gây tử vong cũng có giảm bạch cầu trung tính. Cần theo dõi bệnh nhân về sốt, giảm bạch cầu trung tính và nhiễm trùng và nên điều trị chống nhiễm trùng thích hợp nếu cần. Lưu ý dự phòng theo cách chăm sóc chuẩn cho những bệnh nhân tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội.
• Đã có báo cáo về các trường hợp bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (Cases of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy – PML) bao gồm các ca tử vong sau khi sử dụng ibrutinib trong bối cảnh có điều trị trước đó hoặc đồng thời với liệu pháp ức chế miễn dịch. Bác sĩ nên nghĩ đến PML trong chẩn đoán phân biệt ở những bệnh nhân có các dấu hiệu hoặc triệu chứng mới hoặc xấu đi của bệnh lý thần kinh, nhận thức hoặc hành vi. Nếu nghi ngờ PML thì cần đánh giá chẩn đoán thích hợp và ngừng điều trị cho đến khi loại trừ PML. Nếu có nghi ngờ nên giới thiệu đến khám bác sĩ chuyên khoa thần kinh và tiến hành chẩn đoán PML thích hợp bao gồm chụp MRI mà thường ưa chọn MRI với độ tương phản, xét nghiệm DNA virus JC trong dịch não tủy và đánh giá về mặt thần kinh lặp lại.
• Giảm tế bào máu: Giảm tế bào máu do điều trị độ 3 hoặc 4 (giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu) đã được báo cáo ở bệnh nhân điều trị với Ibrutinib. Theo dõi công thức máu toàn bộ mỗi tháng.
• Bệnh phổi kẽ (Interstitial Lung Disease- ILD): Đã có báo cáo ILD ở bệnh nhân điều trị với Ibrutinib. Theo dõi bệnh nhân về các triệu chứng phổi chỉ điểm ILD. Nếu xuất hiện triệu chứng, ngừng Ibrutinib và kiểm soát ILD thích hợp. Nếu triệu chứng dai dẳng, cân nhắc nguy cơ và lợi ích của điều trị Ibrutinib và tuân thủ hướng dẫn hiệu chỉnh liều.

Loạn nhịp tim:

• Đã có báo cáo các trường hợp rung nhĩ, cuồng nhĩ và loạn nhịp nhanh thất ở bệnh nhân điều trị với Ibrutinib. Rung nhĩ và cuồng nhĩ được báo cáo chủ yếu ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ về tim, tăng huyết áp, nhiễm trùng cấp, và có tiền sử rung nhĩ. Theo dõi định kỳ trên lâm sàng biểu hiện của loạn nhịp tim ở tất cả bệnh nhân. Bệnh nhân có triệu chứng loạn nhịp hoặc khởi phát mới của triệu chứng khó thở, choáng váng hoặc ngất thì nên được đánh giá lâm sàng và nếu cần nên làm điện tâm đồ (ECG).
• Bệnh nhân có dấu hiệu và/hoặc triệu chứng của loạn nhịp nhanh thất thì nên tạm ngừng Ibrutinib và cần đánh giá lâm sàng đầy đủ lợi ích/nguy cơ trước khi tái điều trị.
• Bệnh nhân đã có bị rung nhĩ trước đó cần điều trị chống đông thì nên cân nhắc lựa chọn trị liệu khác thay thế Ibrutinib. Nếu bệnh nhân xuất hiện rung nhĩ khi điều trị với Ibrutinib thì nên tiến hành đánh giá toàn bộ nguy cơ bệnh lý thuyên tắc huyết khối. Nếu bệnh nhân có nguy cơ cao và khi không phù hợp với liệu pháp thay thế Ibrutinib khác thì cân nhắc điều trị kiểm soát chặt chẽ với thuốc chống đông.
• Hội chứng ly giải khối u: Hội chứng ly giải khối u được báo cáo khi điều trị với Ibrutinib. Bệnh nhân có nguy cơ bị hội chứng ly giải khối u là người bị gánh nặng khối u cao (high tumour burden) trước khi điều trị. Cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ và thận trọng thích hợp.
• Ung thư da không hắc tố: Ung thư da không hắc tố được báo cáo một cách thường xuyên ở những bệnh nhân được điều trị với Ibrutinib hơn là những bệnh nhân được điều trị với các thuốc chứng trong các nghiên cứu gộp so sánh ngẫu nhiên pha 3. Theo dõi biểu hiện ung thư da không hắc tố trên bệnh nhân dùng Ibrutinib.
• Tái hoạt động virus: Đã có báo cáo tái hoạt viêm gan B ở bệnh nhân dùng Ibrutinib. Cần xác định tình trạng virus viêm gan B (HBV) trước khi bắt đầu điều trị với Ibrutinib. Khuyến cáo tư vấn bác sĩ có kinh nghiệm điều trị điều trị viêm gan B ở bệnh nhân có xét nghiệm HBV dương tính. Nếu bệnh nhân có huyết thanh viêm gan B dương tính, cần tư vấn chuyên gia bệnh gan trước khi bắt đầu điều trị và bệnh nhân nên được theo dõi và kiểm soát theo tiêu chuẩn y khoa tại địa phương để phòng ngừa tái hoạt viêm gan B.
• Tương tác thuốc – thuốc: Sử dụng các thuốc ức chế CYP3A4 trung bình hoặc mạnh đồng thời với Ibrutinib có thể gây tăng nồng độ ibrutinib và hậu quả là nguy cơ độc tính cao hơn. Ngược lại, sử dụng các thuốc cảm ứng CYP3A4 có thể gây giảm nồng độ Ibrutinib và hậu quả là nguy cơ thiếu hiệu quả điều trị. Do đó, nếu có thể, nên tránh sử dụng Ibrutinib đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4 và thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh hoặc trung bình và nên cân nhắc điều trị đồng thời chỉ khi lợi ích vượt trội rõ ràng so với nguy cơ tiềm ẩn. Nên theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về các dấu hiệu độc tính của Ibrutinib nếu phải sử dụng thuốc ức chế CYP3A4 (xem Liều lượng và cách dùng và Tương tác). Nếu phải dùng thuốc cảm ứng CYP3A4, theo dõi bệnh nhân chặt chẽ các dấu hiệu thiếu hiệu quả điều trị với Ibrutinib.

Phụ nữ có khả năng sinh sản:

• Phụ nữ có khả năng sinh sản phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả cao trong thời gian dùng Ibrutinib.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai:

• Không sử dụng Ibrutinib cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai. Không có dữ liệu về việc sử dụng Ibrutinib cho phụ nữ mang thai. Nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính trên khả năng sinh sản (xem An toàn tiền lâm sàng).
• Dựa trên các phát hiện ở động vật, Ibrutinib có thể gây hại cho phôi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Phụ nữ nên tránh mang thai khi dùng Ibrutinib và đến 3 tháng sau khi kết thúc điều trị. Do đó, phụ nữ có khả năng sinh sản phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả cao khi dùng Ibrutinib và đến 3 tháng sau khi kết thúc điều trị. Cho đến nay chưa rõ liệu ibrutinib có làm giảm hiệu quả của thuốc tránh thai nội tiết hay không, và do đó phụ nữ sử dụng thuốc tránh thai nội tiết nên dùng thêm phương pháp màng ngăn.

Phụ nữ cho con bú:

• Chưa rõ liệu ibrutinib hoặc chất chuyển hóa của nó có bài tiết vào sữa người mẹ hay không. Không thể loại trừ nguy cơ cho trẻ sơ sinh/nhũ nhi. Nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị với Ibrutinib.

Khả năng sinh sản:

• Không quan sát thấy tác động trên khả năng sinh sản ở chuột cống đực hoặc cái khi dùng liều nghiên cứu tối đa đến 100 mg/kg/ngày (liều tương đương ở người 16 mg/kg/ngày) (xem An toàn tiền lâm sàng). Không có dữ liệu về ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của ibrutinib trên người.

Người lái xe và vận hành máy móc

• Đã có báo cáo mệt mỏi, chóng mặt và ngất ở một vài bệnh nhân dùng Ibrutinib và cần cân nhắc khi đánh giá khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc của bệnh nhân.

Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Sinh khả dụng đường uống: Khoảng 3.9% đến 8.4%, tùy liều dùng và dạng bào chế.

Tmax (thời gian đạt nồng độ đỉnh): Khoảng 1–2 giờ sau khi uống.

Ảnh hưởng bởi thức ăn: Dùng với thức ăn làm tăng sinh khả dụng lên gấp 2 lần, do đó nên uống vào cùng một thời điểm mỗi ngày và nhất quán về bữa ăn.

Phân bố

Thể tích phân bố (Vd): Khoảng 10.2 L/kg, cho thấy thuốc phân bố rộng rãi vào mô.

Gắn kết protein huyết tương: Cao, khoảng 97.3%.

Chuyển hóa

Chuyển hóa chủ yếu qua gan, qua enzyme CYP3A4, tạo ra chất chuyển hóa chính là dihydrodiol ibrutinib (PCI-45227) – có hoạt tính yếu hơn chất mẹ.

Có thể bị ảnh hưởng mạnh bởi các thuốc ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4.

Thải trừ

Thời gian bán thải (t½): Khoảng 4–6 giờ, tuy nhiên hiệu ứng ức chế BTK kéo dài do liên kết không hồi phục.

Đào thải: Chủ yếu qua phân (80%), phần nhỏ qua nước tiểu (10%).

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý: Thuốc điều trị ung thư – ức chế tyrosine kinase.

Mã ATC: L01EL01

Ibrutinib là một thuốc ức chế không hồi phục của enzyme Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) – một thành phần quan trọng trong con đường tín hiệu của thụ thể tế bào B (BCR). BTK đóng vai trò chính trong:

• Tăng sinh tế bào B
• Di cư và kết dính tế bào B
• Tồn tại và biệt hóa tế bào B

→ Khi ức chế BTK, Ibrutinib làm gián đoạn tín hiệu sống còn của tế bào B ác tính → gây chết tế bào theo chương trình (apoptosis).

Tác dụng: Làm giảm tăng sinh, di cư và tồn tại của tế bào B bất thường trong các bệnh lý như CLL, MCL, WM.

Bảo quản

• Bảo quản thuốc Nitib 140mg ở nhiệt độ phòng, khoảng tối ưu là dưới 30⁰C.