Thành phần

Mỗi viên Viên nén giải phóng biến đổi chứa:

Thông tin thành phần	Hàm lượng
Clarithromycin	500mg

Công dụng (Chỉ định)

Chỉ định chính của Klacid MR 500mg:

• Nhiễm trùng đường hô hấp dưới: ví dụ viêm phế quản cấp tính và mãn tính, viêm phổi.
• Nhiễm trùng đường hô hấp trên: ví dụ viêm xoang và viêm họng.
• Nhiễm trùng da và mô mềm ví dụ viêm nang lông, viêm mô tế bào và viêm quầng.
• Điều trị nhiễm trùng răng.

Cách dùng & Liều dùng

Cách dùng

• Uống trọn viên thuốc với một ly nước.

Liều dùng

Người lớn

• Liều khuyến cáo thường dùng cho Klacid MR ở người lớn và trẻ em trên 12 tuổi là 1 viên 500 mg mỗi ngày, uống trong khi ăn. Trong những trường hợp nhiễm trùng nặng hơn, liều dùng có thể tăng đến 2 viên 500 mg mỗi ngày. Thời gian điều trị thông thường là 5 – 14 ngày, ngoại trừ trường hợp điều trị viêm phổi mắc phải ở cộng đồng và viêm xoang cần 6 – 14 ngày điều trị.

Nhiễm trùng răng

• Trong điều trị nhiễm trùng răng, liều thường dùng Klacid MR là 1 viên 500 mg mỗi ngày, dùng trong 5 ngày.
• Không nghiền hoặc nhai viên Klacid MR.

Bệnh nhân suy thận

• Ở những bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinine < 30 ml/phút), liều khuyến cáo thường dùng là 250 mg ngày 1 lần. Do viên nén giải phóng biến đổi không được chia nhỏ, nên dùng viên nén dạng phóng thích nhanh để thay thế. Trong nhiều trường hợp nhiễm khuẩn nặng, liều khuyên dùng là viên nén giải phóng biến đổi 500 mg ngày 1 lần. Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận ở mức độ vừa (độ thanh thải creatinine từ 30 đến 60 ml/phút).

Trẻ em

• Việc dùng Klacid MR chưa được nghiên cứu ở trẻ em dưới 12 tuổi.
• Sử dụng Klacid dạng hỗn dịch dành cho trẻ em.

Lưu ý

• Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Quá liều

Làm gì khi dùng quá liều?

Triệu chứng

• Những báo cáo cho thấy việc tiêu hóa lượng lớn Clarithromycin có thể gây ra những triệu chứng về tiêu hóa. Một bệnh nhân có tiền sử rối loạn lưỡng cực đã tiêu hóa 8 g Clarithromycin và cho thấy tình trạng tâm thần thay đổi, thái độ hoang tưởng, kali máu giảm và oxy máu giảm.

Xử trí

• Nên điều trị những phản ứng dị ứng đi kèm quá liều bằng cách rửa dạ dày và điều trị nâng đỡ. Giống như những macrolide khác, nồng độ Clarithromycin trong huyết thanh không bị ảnh hưởng bởi lọc máu hoặc thẩm phân phúc mạc.

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm Cấp cứu 115 hoặc đến trạm y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

• Dùng thuốc Klacid MR ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Chống chỉ định

• Chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn cảm với những kháng sinh thuộc nhóm macrolide hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
• Chống chỉ định sử dụng đồng thời clarithromycin với các thuốc sau đây: astemizole, cisapride, pimozide, terfenadine vì có thể gây kéo dài khoảng QT và loạn nhịp tim bao gồm nhịp nhanh thất, rung tâm thất và xoắn đỉnh. Chống chỉ định sử dụng clarithromycin cùng các alkaloid nấm cựa gà (ví dụ ergotamine hoặc dihydroergotamine) do có thể gây ngộ độc nấm cựa gà.
• Chống chỉ định dùng clarithromycin cùng với midazolam dạng uống.
• Không được sử dụng clarithromycin cho bệnh nhân có tiền sử khoảng QT kéo dài (bẩm sinh hoặc có tiền sử mắc phải kéo dài khoảng QT) hoặc loạn nhịp thất, bao gồm cả xoắn đỉnh. Không được sử dụng clarithromycin cho bệnh nhân giảm kali máu (nguy cơ kéo dài khoảng QT). Không được sử dụng clarithromycin cho bệnh nhân suy gan nặng có kèm suy thận.
• Clarithromycin không được dùng cùng với các thuốc ức chế enzyme HMG-CoA reductase (các thuốc statin) mà chuyển hóa phần lớn bởi CYP3A4 (lovastatin hoặc simvastatin), do tăng nguy cơ các bệnh về cơ, kể cả ly giải cơ vân.
• Clarithromycin (và các chất ức chế CYP3A4 mạnh khác) không được sử dụng cùng với colchicine.
• Chống chỉ định sử dụng đồng thời clarithromycin với ticagrelor hoặc ranolazine.

Tác dụng phụ

Các tác dụng không mong muốn phổ biến liên quan tới điều trị clarithromycin là đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn và loạn vị giác. Những phản ứng bất lợi này thường nhẹ và đã được biết như là tác dụng bất lợi của các thuốc macrolide. Trong các nghiên cứu lâm sàng, không có sự khác nhau đáng kể về tỷ lệ gặp tác dụng bất lợi trên đường tiêu hóa trên bệnh nhân có hoặc không nhiễm mycobacterial trước đó.

Bảng dưới đây nêu ra những tác dụng bất lợi được báo cáo ở những bệnh nhân đang sử dụng clarithromycin trong những nghiên cứu lâm sàng và báo cáo sau khi đưa thuốc ra thị trường.

Những tác dụng bất lợi này được sắp xếp theo hệ thống của cơ thể và tần suất xuất hiện, quy ước như sau: rất thường gặp (≥1/10), thường gặp (≥1/100 – <1/10), ít gặp (≥1/1000 – <1/100) và không rõ /phản ứng ghi nhận được từ đưa thuốc ra thị trường, không thể đánh giá được từ dữ liệu sẵn có). Với mỗi nhóm tần suất, phản ứng bất lợi được trình bày theo mức độ nghiêm trọng giảm dần.

Tác dụng bất lợi theo hệ thống cơ quan cơ thể	Rất thường gặp	Thường gặp	Ít gặp	Không rõ
	≥1/10	≥1/100 – <1/10	≥1/1000 – <1/100	Không thể đánh giá từ dữ liệu sẵn có
Nhiễm trùng và tình trạng nhiễm trùng			Viêm mô tế bào1, bội nhiễm nấm Candida, viêm dạ dày ruột2, nhiễm trùng3, nhiễm trùng âm đạo	Viêm đại tràng giả mạc, nhiễm trùng da gây sốt cao cấp tính
Hệ máu và bạch huyết			Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu đa nhân trung tính4, tăng tiểu cầu3, tăng bạch cầu ái toan4	Chứng mất bạch cầu hạt, giảm lượng tiểu cầu
Rối loạn hệ miễn dịch			Phản ứng phản vệ1, phản ứng quá mẫn.	Sốc mẫn cảm, phù bạch huyết
Rối loạn về chuyển hóa và dinh dưỡng			Chán ăn, giảm sự ngon miệng.
Rối loạn tâm thần		Mất ngủ	Lo âu, căng thẳng3	Loạn thần kinh, tình trạng lú lẫn, mất nhân cách, trầm cảm, mất phương hướng, ảo giác, mơ bất thường, hưng cảm
Rối loạn hệ thần kinh		Loạn vị giác, đau đầu	Chứng mất ý thức1, loạn vận động1, chóng mặt, ngủ lơ mơ, run	Chứng co giật, mất vị giác, loạn khứu giác, mất khứu giác, dị cảm
Rối loạn tai và tai trong			Chóng mặt, nghe kém, ù tai	Điếc
Rối loạn tim mạch			Ngừng tim1, rung nhĩ1, kéo dài khoảng QT, ngoại tâm thu1, đánh trống ngực.	Xoắn đỉnh, nhịp nhanh thất, rối loạn nhịp tâm thất
Rối loạn mạch		Giãn mạch1		Xuất huyết
Rối loạn hô hấp, lồng ngực, trung thất			Hen phế quản1, chảy máu mũi2, nghẽn mạch phổi2
Rối loạn đường tiêu hóa		Tiêu chảy, nôn, khó tiêu, buồn nôn, đau bụng	Viêm thực quản1, trào ngược dạ dày thực quản2, viêm dạ dày, đau trực tràng cách hồi2, viêm miệng, viêm lưỡi, trướng bụng4, táo bón, khô miệng, ợ hơi	Viêm tụy cấp, đổi màu lưỡi, đổi màu răng.
Rối loạn hệ gan mật		Chức năng gan bất thường	Ứ mật4, viêm gan4, tăng alanine aminotransferase, tăng aspartate aminotransferase, tăng gamma-glutamyltransferase4.	Suy gan, vàng da
Rối loạn da và mô dưới da		Phát ban, tăng tiết mồ hôi	Viêm da bóng nước1, ngứa, mề đay, ban sần3	Phản ứng có hại nghiêm trọng trên da (SCAR) (v.d: ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP), hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, phát ban do phản ứng thuốc kèm chứng tăng bạch cầu ưa acid và triệu chứng toàn thân (DRESS)), trứng cá
Rối loạn cơ xương và mô liên kết			Co thắt cơ3, cứng cơ1, đau cơ2	Ly giải cơ vân2**, bệnh lý cơ
Rối loạn thận và tiết niệu			Tăng creatinin máu1, tăng ure huyết1	Suy thận, viêm thận kẽ
Các rối loạn chung và tại vị trí dùng thuốc	Viêm tĩnh mạch tại vị trí tiêm1	Đau tại vị trí tiêm1, viêm tại vị trí tiêm1	Khó chịu4, sốt3, suy nhược, đau ngực4, ớn lạnh4, mệt mỏi4
Các xét nghiệm			Bất thường tỷ lệ albumin/globulin1, tăng phosphatase kiềm máu4, tăng men lactate dehydrogenase máu4	Chỉ số INR tăng, thời gian prothrombin kéo dài, thay đổi màu nước tiểu
* Do các phản ứng này được báo cáo tình nguyện từ cộng đồng với cỡ mẫu không xác định, không thể ước lượng chính xác tần suất hoặc thiết lập được mối quan hệ nhân-quả với thuốc sử dụng. Ước tính trên 1 tỷ bệnh nhân điều trị-ngày với clarithromycin ** Trong một số báo cáo về ly giải cơ vân, clarithromycin đã được sử dụng đồng thời với các thuốc khác được biết có liên quan tới ly giải cơ vân như các thuốc statin, fibrat, colchicin hoặc allopurinol. 1 Phản ứng bất lợi được báo cáo chỉ với dạng bào chế bột pha dung dịch tiêm 2 Phản ứng bất lợi được báo cáo chỉ với dạng bào chế viên nén giải phóng biến đổi. 3 Phản ứng bất lợi được báo cáo chỉ với dạng bào chế cốm pha hỗn dịch uống 4 Phản ứng bất lợi được báo cáo chỉ với dạng bào chế viên nén

Tần suất, loại và mức độ nghiêm trọng của tác dụng không mong muốn ở trẻ em được coi là giống như ở người lớn.

Tương tác thuốc

Dùng các thuốc sau bị chống chỉ định nghiêm ngặt do khả năng tương tác thuốc nghiêm trọng.

Cisapride, pimozide, astemizole và terfenadine

• Tăng nồng độ cisapride đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng đồng thời cisapride và clarithromycin. Điều này có thể gây kéo dài khoảng QT và loạn nhịp tim bao gồm nhịp nhanh thất, rung thất và xoắn đỉnh. Những biểu hiện tương tự đã được thấy khi dùng đồng thời pimozide và clarithromycin (xem mục Chống chỉ định).
• Các macrolide làm rối loạn sự chuyển hóa của terfenadine làm tăng nồng độ của terfenadine, đôi khi dẫn đến loạn nhịp tim như kéo dài khoảng QT, nhịp nhanh thất, rung thất và xoắn đỉnh (xem mục Chống chỉ định). Trong một nghiên cứu trên 14 người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đồng thời clarithromycin và terfenadine làm tăng 2-3 lần nồng độ trong huyết thanh chất chuyển hóa acid của terfenadine và kéo dài khoảng QT nhưng không phát hiện được bất kỳ biểu hiện lâm sàng nào. Các biểu hiện tương tự cũng được thấy khi dùng đồng thời astemizole và các macrolid khác.

Alkaloid nấm cựa gà

• Các báo cáo sau lưu hành cho thấy dùng cùng lúc clarithromycin với ergotamine hoặc dihydroergotamine có liên quan đến độc tính do nấm cựa gà cấp đặc trưng bởi hiện tượng co mạch, thiếu máu cục bộ ở các chi và các mô khác bao gồm cả hệ thần kinh trung ương. Chống chỉ định dùng cùng lúc clarithromycin với các alkaloid nấm cựa gà (xem mục Chống chỉ định).

Midazolam dạng uống

• Khi sử dụng đồng thời midazolam với viên nén clarithromycin (500mg hai lần mỗi ngày), AUC của midazolam tăng lên 7 lần sau khi dùng midazolam dạng uống. Chống chỉ định sử dụng đồng thời midazolam dạng uống cùng với clarithromycin (xem mục Chống chỉ định)

Thuốc ức chế HMG-CoA reductase (các thuốc statin)

• Không được dùng đồng thời clarithromycin với lovastatin hoặc simvastatin vì các thuốc statin này chuyển hóa phần lớn bởi CYP3A4, tăng nồng độ thuốc trong huyết tương khi sử dụng cùng với clarithromycin, dẫn tới tăng nguy cơ bệnh lý về cơ, kể cả ly giải cơ vân. Đã có các báo cáo về ly giải cơ vân ở bệnh nhân sử dụng clarithromycin cùng với các thuốc statin này. Nếu cần thiết phải điều trị bằng clarithromycin, phải ngừng sử dụng lovastatin hoặc simvastatin trong thời gian điều trị này. Cẩn trọng khi kê toa clarithromycin với các thuốc statin. Trong các trường hợp bắt buộc phải sử dụng clarithromycin và các thuốc statin, khuyến cáo kê liều thấp nhất được đăng ký của thuốc statin. Cân nhắc sử dụng thuốc statin không phụ thuộc vào chuyển hóa CYP3A (ví dụ như fluvastatin). Bệnh nhân cần được theo dõi về các dấu hiệu và triệu chứng các bệnh lý về cơ.

Tác động của các thuốc khác lên clarithromycin

• Các thuốc gây kích ứng hệ thống enzym CYP3A (ví dụ: rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, st John’s Wort) có thể làm tăng chuyển hóa của clarithromycin. Điều này có thể làm cho nồng độ clarithromycin thấp dưới ngưỡng điều trị, làm giảm hiệu lực điều trị của thuốc. Hơn nữa, có thể cần theo dõi nồng độ huyết tương của các thuốc gây kích ứng hệ CYP3A, nồng độ này có thể bị tăng do clarithromycin ức chế hệ CYP3A (xem thông tin sản phẩm liên quan khi dùng các thuốc ức chế hệ CYP3A4).
• Sử dụng cùng lúc clarithromycin và rifabutin làm tăng nồng độ rifabutin và giảm nồng độ clarithromycin trong huyết thanh, cùng với tăng nguy cơ viêm màng mạch nho.
• Các thuốc sau được biết hoặc nghi ngờ có ảnh hưởng đến nồng độ tuần hoàn của clarithromycin; điều chỉnh liều clarithromycin hoặc lựa chọn phương pháp điều trị thay thế nên được xem xét.

Efavirenz, nevirapine, rifampicin, rifabutin và rifapentin

• Những thuốc gây cảm ứng hệ thống chuyển hóa cytochrome P450 như efavirenz, nevirapine, rifampicin, rifabutin và rifapentine có thể làm tăng sự chuyển hóa của clarithromycin do đó làm giảm nồng độ của clarithromycin trong huyết tương, trong khi đó nồng độ của 14-OH-clarithromycin tăng lên, chất chuyển hóa này cũng có hoạt tính kháng khuẩn. Do hoạt tính kháng khuẩn của clarithromycin và 14-OH-clarithromycin khác nhau đối với các loại vi khuẩn khác nhau, hiệu quả điều trị có thể bị ảnh hưởng nếu sử dụng cùng lúc clarithromycin với những chất gây cảm ứng enzym.

Etravirine

• Nồng độ của clarithromycin bị giảm bởi etravirin, tuy nhiên, nồng độ của chất chuyển hóa có hoạt tính, 14-OH- clarithromycin lại tăng. Do chất chuyển hóa có hoạt tính 14-OH- clarithromycin giảm hoạt tính đối với phức hợp Mycobacterium avium complex (MAC) nên hoạt tính chung đối với tác nhân gây bệnh có thể bị thay đổi. Do vậy, phải cân nhắc thay thế clarithromycin bằng các thuốc khác khi điều trị MAC ở bệnh nhân có dùng etravirine.

Fluconazole

• Sử dụng cùng lúc fluconazole 200mg mỗi ngày và clarithromycin 500mg 2 lần/ngày cho 21 người tình nguyện khỏe mạnh làm tăng nồng độ tối thiểu (C_min) ở trạng thái ổn định của clarithromycin lên 33% và diện tích dưới đường cong (AUC) lên 18%. Nồng độ ở trạng thái ổn định của chất chuyển hóa có hoạt tính 14-OH-clarithromycin không bị ảnh hưởng nhiều khi dùng đồng thời với fluconazole. Không cần điều chỉnh liều của clarithromycin.

Ritonavir

• Một nghiên cứu dược động học chứng tỏ rằng dùng đồng thời ritonavir 200mg mỗi 8 giờ và clarithromycin 500mg mỗi 12 giờ ức chế rõ rệt sự chuyển hóa cua clarithromycin. C_max của clarithromycin tăng 31%, C_min tăng 182% và AUC tăng 77% khi dùng cùng ritonavir. Đã thấy ức chế hoàn toàn sự tạo thành 14-OH-clarithromycin. Vì clarithromycin có khoảng điều trị lớn, nên không cần thiết giảm liều ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Tuy nhiên với bệnh nhân suy thận, cần điều chỉnh liều như sau: Với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin từ 30-60 ml/phút, giảm liều clarithromycin 50%. Với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút, giảm liều clarithromycin 75%. Không nên dùng clarithromycin liều lớn hơn 1 g/ngày cùng với ritonavir.
• Nên xem xét điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận khi có dùng ritonavir phối hợp với các thuốc ức chế enzym protease bao gồm atazanavir và saquinavir (xem phần Tương tác thuốc hai chiều).

Tác dụng của Clarithromycin lên các thuốc khác

Thuốc chống loạn nhịp

• Đã có các báo cáo sau khi đưa thuốc ra thị trường về xoắn đỉnh xảy ra khi dùng cùng lúc clarithromycin với quinidine hoặc disopyramide. Nên kiểm tra điện tâm đồ về độ dài khoảng QT trong thời gian sử dụng cùng lúc clarithromycin với những thuốc này. Cần theo dõi nồng độ trong huyết thanh của các thuốc này trong khi dùng clarithromycin.
• Đã có các báo cáo hậu mãi về hạ đường huyết khi sử dụng đồng thời clarithromycin với disopyramide. Do vậy, cần theo dõi đường huyết trong khi sử dụng đồng thời clarithromycin với disopyramide.

Các thuốc hạ đường huyết dạng uống/ Insulin

• Clarithromycin ức chế CYP3A và có thể liên quan đến hoặc gây ra hạ đường huyết khi sử dụng đồng thời với một số thuốc hạ đường huyết như nateglinide và repaglinide. Cần kiểm soát chặt chẽ đường huyết.

Những tương tác qua CYP3A

• Sử dụng đồng thời clarithromycin, được biết là một chất ức chế CYP3A, với một thuốc chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A có thể liên quan đến sự tăng nồng độ của thuốc, điều đó có thể làm tăng hoặc kéo dài cả tác dụng điều trị và tác dụng bất lợi của thuốc dùng cùng. Nên thận trọng khi sử dụng clarithromycin trên những bệnh nhân đang điều trị bằng những thuốc được biết là chất nền của enzyme CYP3A, đặc biệt nếu chất nền CYP3A có độ an toàn hẹp (ví dụ, carbamazepine} và/hoặc chất nền được chuyển hóa chủ yếu bởi enzyme này. Điều chỉnh liều có thể được xem xét và khi có thể, nồng độ trong huyết thanh của các thuốc chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A nên được kiểm tra chặt chẽ ở những bệnh nhân đang sử dụng đồng thời clarithromycin.
• Các thuốc hoặc nhóm thuốc sau đây được biết hoặc nghi ngờ là chuyển hóa bởi isozyme CYP3A: alprazolam, astemizole, carbamazepine, cilostazol, cisapride, cyclosporine, disopyramide, những alkaloid của nấm cựa gà, lovastatin, methylprednisolone, midazolam, omeprazole, các thuốc chống đông máu dùng uống (ví dụ warfarin), các thuốc chống loạn thần không điển hình (ví dụ: quetiapine), pimozide, quinidine, rifabutin, sildenafil, simvastatin, tacrolimus, terfenadine, triazolam và vinblastine, tuy nhiên danh sách này không hoàn chỉnh. Các tương tác thuốc với cơ chế tương tự thông qua các isozyme khác trong hệ thống cytochrome P450 bao gồm phenytoin, theophylline và valproate.

Omeprazole

• Sử dụng clarithromycin (500mg mỗi 8 giờ) cùng với omeprazole (40 mg/ngày) trên người lớn khỏe mạnh. Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định của omeprazole tăng lên (C_max tăng 30%, AUC_0-24 tăng 89% và thời gian bán thải tăng 34%) khi dùng cùng lúc với clarithromycin. Độ pH dịch vị trung bình 24 giờ là 5,2 khi sử dụng một mình omeprazole và là 5,7 khi dùng chung omeprazole với clarithromycin.

Sildenafil, tadalafil và vardenafil

• Mỗi chất ức chế enzym phosphodiesterase được chuyển hóa, ít nhất là một phần, bởi CYP3A, và CYP3A có thể bị ức chế khi dùng đồng thời clarithromycin.
• Sử dụng cùng lúc những thuốc này với clarithromycin sẽ có thể làm tăng sự phơi nhiễm của các chất ức chế enzym phosphodiesterase. Nên giảm liều của những thuốc này khi dùng đồng thời với clarithromycin.

Theophyllin, carbamazepine

• Kết quả của các nghiên cứu lâm sàng cho thấy mặc dù tăng ở mức độ khiêm tốn nhưng có ý nghĩa thống kê (p ≤ 0,05) nồng độ của theophylline hoặc carbamazepine trong tuần hoàn khi dùng chung một trong những thuốc này với clarithromycin.

Tolterodine

• Con đường chuyển hóa chủ yếu của tolterodine là qua 2D6 isoform của cytochrome P450 (CYP2D6). Tuy nhiên, ở những người không có CYP2D6, đường chuyển hóa nhận biết được là qua CYP3A. Ở những người này, sự ức chế CYP3A sẽ làm tăng đáng kể nồng độ của tolterodine trong huyết thanh. Sự giảm liều tolterodine có thể cần thiết khi có mặt các chất ức chế CYP3A như là clarithromycin ở nhóm có chuyển hóa CYP2D6 kém.

Triazolobenzodiazepine (ví du: alprazolam, midazolam, triazolam)

• Khi dùng cùng lúc midazolam với clarithromycin (500mg, 2 lần/ngày), AUC của midazolam tăng 2,7 lần khi dùng đường tiêm tĩnh mạch. Nếu dùng midazolam đường tiêm cùng lúc với clarithromycin, nên theo dõi bệnh nhân chặt chẽ để có thể điều chỉnh liều. Dạng thuốc midazolam giải phóng qua đường niêm mạc miệng, là đường có thể bỏ qua thải trừ tiền hệ thống, sẽ có nhiều khả năng gặp tương tác thuốc tương tự như tương tác gặp phải đối với midazolam dạng tiêm tĩnh mạch hơn là tương tác gặp phải khi dùng midazolam dạng uống. Lưu ý tương tự đối với các benzodiazepine khác chuyển hóa qua CYP3A, bao gồm triazolam và alprazolam. Đối với các benzodiazepine mà sự đào thải không phụ thuộc vào CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), sự tương tác quan trọng có ý nghĩa lâm sàng hầu như không xảy ra khi dùng cùng clarithromycin.
• Đã có các báo cáo sau khi đưa thuốc ra thị trường về các tương tác thuốc và những ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương (ví dụ buồn ngủ và lú lẫn) khi dùng cùng lúc clarithromycin với triazolam. Nên theo dõi tác dụng lên hệ thần kinh trung ương ở bệnh nhân dùng thuốc.

Những tương tác thuốc khác

Colchicine

• Colchicine là chất nền cho cả CYP3A và protein vận chuyển P-glycoprotein (Pgp). Clarithromycin và các macrolid khác ức chế CYP3A và Pgp. Khi dùng clarithromycin cùng lúc với colchicine, sự ức chế CYP3A và/hay Pgp do clarithromycin có thể dẫn đến tăng phơi nhiễm với colchicine. Chống chỉ định sử dụng đồng thời clarithromycin và colchicine (xem mục Chống chỉ định, Cảnh báo và thận trọng).

Digoxin

• Digoxin là chất nền cho chất vận chuyển P-glycoprotein (Pgp). Clarithromycin ức chế Pgp. Khi dùng chung clarithromycin và digoxin, sự ức chế Pgp bởi clarithromycin có thể làm tăng sự phơi nhiễm digoxin. Đã có báo cáo về sự tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh ở bệnh nhân dùng cùng lúc digoxin và clarithromycin. Một số bệnh nhân có những dấu hiệu lâm sàng của nhiễm độc digoxin, bao gồm các rối loạn nhịp tim có khả năng gây tử vong. Nên theo dõi chặt chẽ nồng độ digoxin huyết thanh ở những bệnh nhân dùng clarithromycin và digoxin cùng lúc.

Zidovudine

• Uống cùng lúc viên nén clarithromycin và zidovudine ở các bệnh nhân người lớn nhiễm HIV có thể dẫn đến giảm nồng độ zidovudine ở trạng thái ổn định. Vì clarithromycin ảnh hưởng đến hấp thu của zidovudine khi uống cùng lúc, nên có thể tránh được tương tác này bằng cách dùng clarithromycin và zidovudine cách nhau 4 tiếng. Tương tác này không xảy ra ở bệnh nhi nhiễm HIV dùng hỗn dịch clarithromycin với zidovudine hoặc dideoxyinosine. Các tương tác thuốc này không xảy ra khi dùng clarithromycin đường tiêm truyền tĩnh mạch.

Phenytoin và valproate

• Đã có các báo cáo tự phát hoặc được công bố về tương tác của các thuốc ức chế hệ CYP3A, bao gồm cả clarithromycin với các thuốc cho rằng không bị chuyển hóa bởi CYP3A (ví dụ phenytoin và valproate), cần xác định nồng độ huyết thanh của các thuốc này khi sử dụng cùng với clarithromycin. Đã có báo cáo về tăng nồng độ huyết tương của các thuốc trên.

Tương tác thuốc hai chiều

Atazanavir

• Cả clarithromycin và atazanavir đều là chất nền và là chất ức chế của CYP3A, và có bằng chứng về sự tương tác thuốc 2 chiều. Dùng cùng lúc clarithromycin (500mg 2 lần/ngày) với atazanavir (400mg ngày một lần) làm tăng sự phơi nhiễm với clarithromycin lên 2 lần và giảm 70% sự phơi nhiễm với 14-OH-clarithromycin, tăng 28% AUC của atazanavir. Do clarithromycin có khoảng điều trị rộng nên sự giảm liều clarithromycin là không cần thiết ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, ở những bệnh nhân suy thận mức độ trung bình (độ thanh thải creatinin 30 đến 60 ml/phút), liều của clarithromycin nên giảm 50%. Đối với những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin nhỏ hơn 30 ml/phút, liều clarithromycin nên giảm 75% và nên dùng dạng thuốc hợp lý. Không nên dùng cùng lúc clarithromycin liều ≥ 1000 mg/ngày với những thuốc ức chế protease.

Các thuốc chẹn kênh calcium

• Thận trọng khi sử dụng đồng thời clarithromycin với các thuốc chẹn dòng Calcium chuyển hóa qua CYP3A4 (như verapamil, amlodipine, diltiazem) do nguy cơ hạ huyết áp. Nồng độ trong huyết tương của clarithromycin và các thuốc chẹn kênh calcium có thể tăng do tương tác thuốc. Đã quan sát thấy hạ huyết áp, loạn nhịp tim chậm và nhiễm acid lactic ở các bệnh nhân sử dụng đồng thời clarithromycin và verapamil.

Itraconazole

• Cả clarithromycin và itraconazole đều là chất nền và chất ức chế CYP3A, dẫn đến một tương tác thuốc 2 chiều. Clarithromycin có thể làm tăng nồng độ huyết tương của itraconazole, trong khi đó itraconazole có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của clarithromycin. Những bệnh nhân đang sử dụng cùng lúc clarithromycin và itraconazole nên được theo dõi chặt chẽ những dấu hiệu hoặc triệu chứng do tác dụng dược lý tăng hoặc kéo dài này.

Saquinavir

• Cả clarithromycin và saquinavir đều là chất nền và là chất ức chế của CYP3A, và đã có bằng chứng về sự tương tác 2 chiều. Dùng kết hợp clarithromycin (500mg 2 lần/ngày) và saquinavir (viên nang gelatin mềm, 1200mg 3 lần/ngày) cho 12 người tình nguyện khỏe mạnh làm tăng AUC ở trạng thái ổn định lên 177% và C_max lên 187% so với dùng riêng saquinavir. Giá trị AUC và C_max của clarithromycin vào khoảng 40% cao hơn so với dùng riêng clarithromycin. Không cần điều chỉnh liều khi dùng đồng thời 2 thuốc này trong một thời gian nhất định ở liều/ dạng thuốc nghiên cứu. Những quan sát từ những nghiên cứu về tương tác thuốc sử dụng viên nang gelatin mềm có thể không giống như khi dùng viên nang gelatin cứng của saquinavir. Những quan sát từ những nghiên cứu tương tác thuốc được thực hiện chỉ với saquinavir có thể không giống những tác dụng thấy được khi điều trị với saquinavir/ritonavir. Khi dùng chung saquinavir và ritonavir, nên lưu ý tác dụng tiềm ẩn của ritonavir lên clarithromycin (xem Tương tác thuốc).

Tương kỵ: không áp dụng đối với thuốc viên.

Lưu ý (Thận trọng khi sử dụng)

Thận trọng khi sử dụng

• Không nên kê toa clarithromycin cho phụ nữ có thai trước khi cân nhắc kỹ lưỡng về lợi ích và nguy cơ, đặc biệt trong 3 tháng đầu thai kỳ.
• Giống như các kháng sinh khác, việc sử dụng clarithromycin dài hạn có thể gây nên sự tăng sinh của vi nấm và vi khuẩn không nhạy cảm với thuốc. Nếu xảy ra bội nhiễm, nên tiến hành trị liệu thích hợp.
• Clarithromycin được bài tiết chủ yếu qua gan, do vậy nên thận trọng khi sử dụng kháng sinh này ở những bệnh nhân suy chức năng gan. Cũng nên thận trọng khi sử dụng cho những bệnh nhân suy thận từ vừa đến nặng.
• Cần trọng khi sử dụng cho bệnh nhân suy thận nặng.
• Đã có báo cáo về rối loạn chức năng gan, bao gồm tăng men gan, viêm tế bào gan và/hoặc viêm gan ứ mật, có hoặc không có vàng da khi sử dụng clarithromycin. Rối loạn chức năng gan có thể nghiêm trọng và thường hồi phục được. Trong một số trường hợp, đã có báo cáo tử vong do suy gan, thường liên quan tới các bệnh lý nặng có sẵn và/hoặc các thuốc sử dụng đồng thời. Ngừng sử dụng clarithromycin nếu xuất hiện dấu hiệu và triệu chứng viêm gan, như chán ăn, vàng da, nước tiểu sẫm màu, ngứa, hoặc đau bụng.
• Viêm ruột kết giả mạc đã được báo cáo với hầu hết các thuốc kháng khuẩn, bao gồm các macrolid, và tình trạng có thể từ nhẹ đến đe dọa tính mạng. Tiêu chảy có liên quan đến Clostridium difficile (CDAD) đã được báo cáo khi sử dụng với hầu hết các loại kháng sinh bao gồm cả clarithromycin, và mức độ có thể từ tiêu chảy nhẹ đến tử vong. Điều trị kháng sinh làm thay đổi vi khuẩn chí bình thường của ruột, điều này có thể dẫn đến phát triển quá mức của C. difficile. CDAD phải được quan tâm ở tất cả bệnh nhân bị tiêu chảy sau khi dùng kháng sinh. Việc ghi chép bệnh án cẩn thận là cần thiết vì đã có báo cáo về việc xuất hiện CDAD 2 tháng sau khi dùng kháng sinh.

Colchicine

• Đã có các báo cáo sau khi đưa thuốc ra thị trường về ngộ độc colchicine khi dùng đồng thời clarithromycin và colchicine, đặc biệt ở người cao tuổi, một số xảy ra ở những bệnh nhân suy thận. Đã có tử vong ở một số trường hợp này (xem mục Tương tác thuốc). Chống chỉ định sử dụng đồng thời colchicine và clarithromycin (xem mục Chống chỉ định).
• Cẩn trọng khi dùng clarithromycin cùng với các thuốc triazolobenzodiazepine, như triazolam, và midazolam dạng tiêm bắp hoặc niêm mạc miệng (xem mục Tương tác thuốc).

Các biến cố trên tim mạch

Hiện tượng kéo dài quá trình tái phân cực của tim và khoảng QT, dẫn đến nguy cơ phát triển loạn nhịp tim và xoắn đỉnh đã được ghi nhận khi điều trị bằng thuốc nhóm macrolid bao gồm cả clarithromycin (xem mục Tác dụng không mong muốn). Do đó những trường hợp dưới đây có thể dẫn đến tăng nguy cơ loạn nhịp tâm thất (bao gồm cả xoắn đỉnh), nên thận trọng khi sử dụng clarithromycin ở các bệnh nhân sau:

• Bệnh nhân có bệnh động mạch vành, suy tim nặng, rối loạn dẫn truyền hoặc nhịp tim chậm có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

• Bệnh nhân có rối loạn điện giải như giảm magnesium máu. Không được sử dụng clarithromycin cho bệnh nhân giảm kali máu (xem mục Chống chỉ định)

• Bệnh nhân đang sử dụng đồng thời với các thuốc gây kéo dài khoảng QT khác (xem Tương tác thuốc)

• Chống chỉ định sử dụng đồng thời clarithromycin với astemizole, cisapride, pimozide và terfenadine (xem mục Chống chỉ định)

• Không được sử dụng clarithromycin ở những bệnh nhân có khoảng QT kéo dài bẩm sinh hoặc mắc phải hoặc có tiền sử loạn nhịp tâm thất (xem mục Chống chỉ định)

Các nghiên cứu dịch tễ học điều tra nguy cơ kết quả bất lợi về tim mạch với macrolide đã cho thấy kết quả khác nhau. Một số nghiên cứu quan sát đã xác định một nguy cơ ngắn hạn hiếm gặp của rối loạn nhịp tim, nhồi máu cơ tim và tử vong do tim mạch có liên quan tới macrolide bao gồm clarithromycin, cần xem xét những nguy cơ này để cân nhắc với lợi ích điều trị khi kê đơn clarithromycin.

Viêm phổi

• Do tình trạng kháng các thuốc macrolid của Streptococcus pneumoniae đang gia tăng, việc thực hiện kháng sinh đồ là quan trọng khi kê toa clarithromycin cho bệnh nhân viêm phổi mắc phải cộng đồng. Clarithromycin nên được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng sinh thích hợp khác trong điều trị viêm phổi mắc phải bệnh viện.

Nhiễm trùng da và mô mềm mức độ từ nhẹ đến trung bình

• Phần lớn các nhiễm trùng da thường do Staphylococcus aureus và Streptococcus pyogenes, cả hai vi khuẩn này đều có thể kháng các thuốc macrolide. Do vậy, việc làm kháng sinh đồ rất quan trọng. Trong trường hợp không sử dụng được các kháng sinh nhóm beta-lactam (ví dụ do dị ứng), các kháng sinh khác, như clindamycin, có thể là lựa chọn đầu tiên. Hiện nay, các thuốc macrolide chỉ được cân nhắc chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn da và mô mềm, như nhiễm khuẩn gây ra bởi nấm Corynebacterium minutissirhum, trứng cá, nhiễm trùng da gây sốt cao cấp tính và các trường hợp không thể dùng được penicillin.
• Trong trường hợp xuất hiện các phản ứng quá mẫn cấp tính, nặng, chẳng hạn như sốc phản vệ, phản ứng có hại nghiêm trọng trên da (SCAR) (ví dụ: ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP), hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc và DRESS, ngay lập tức ngừng sử dụng clarithromycin và khẩn trương điều trị thích hợp. Thận trọng khi sử dụng clarithromycin cùng với các thuốc gây kích ứng hệ enzyme CYP3A4 (xem mục Tương tác thuốc). Nên lưu ý đến khả năng kháng chéo giữa clarithromycin và các thuốc macrolid khác, cũng như với lincomycin và clindamycin.

Các thuốc ức chế HMG-CoA reductase (các thuốc statin)

• Chống chỉ định sử dụng đồng thời clarithromycin với lovastatin hoặc simvastatin (xem mục Chống chỉ định), cần thận trọng khi kê toa clarithromycin cùng với các thuốc statin khác. Đã có báo cáo về ly giải cơ vân ở những bệnh nhân sử dụng đồng thời clarithromycin với các thuốc statin. Bệnh nhân cần được theo dõi về các dấu hiệu và triệu chứng các bệnh lý về cơ. Trường hợp buộc phải sử dụng đồng thời clarithromycin và các thuốc statin, khuyến cáo kê liều thấp nhất được đăng ký của thuốc statin, cân nhắc sử dụng thuốc statin không phụ thuộc vào chuyển hóa CYP3A (ví dụ như fluvastatin).

Các thuốc hạ đường huyết dạng uống/lnsulin

• Sử dụng đồng thời clarithromycin và các thuốc hạ đường huyết dạng uống (ví dụ như các sulphonylurea) và/hoặc insulin có thể làm giảm đáng kể đường huyết, cần kiểm soát chặt chẽ đường huyết.

Các thuốc chống đông đường uống

• Sử dụng đồng thời clarithromycin và warfarin có nguy cơ gây chảy máu nghiêm trọng, tăng chỉ số INR (international normalized ratio) và thời gian prothrombin. Phải kiểm tra thường xuyên chỉ số INR và thời gian prothrombin khi bệnh nhân uống đồng thời clarithromycin và các thuốc chống đông.

Tá dược

• Clarithromycin viên nén giải phóng biến đổi có chứa lactose. Các bệnh nhân với di truyền hiếm không dung nạp được galatose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galatose không nên sử dụng dạng bào chế này.Clarithromycin viên nén giải phóng biến đổi có chứa 15,3mg natri/viên. Nếu bệnh nhân uống 2 viên MR mỗi ngày, tổng lượng natri (tổng là 30,6mg một liều) nên được cân nhắc với các bệnh nhân đang cần kiểm soát lượng natri.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai

• Tính an toàn của clarithromycin trong thời kỳ mang thai chưa được nghiên cứu. Vì vậy không nên sử dụng clarithromycin trong thời kỳ mang thai hoặc cho con bú trừ khi lợi ích lớn hơn nguy cơ.

Thời kỳ cho con bú

• Tính an toàn của clarithromycin trong thời kỳ nuôi con bằng sữa mẹ chưa được nghiên cứu Clarithromycin được xác định có trong sữa mẹ.

Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Suy gan

• Trong một nghiên cứu so sánh giữa một nhóm người khỏe mạnh với một nhóm gồm những bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan được dùng 250mg clarithromycin phóng thích ngay 2 lần/ ngày trong 2 ngày và một liều đơn 250mg ở ngày thứ 3, nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định và sự đào thải clarithromycin không có sự khác biệt đáng kể giữa 2 nhóm. Ngược lại, nồng độ ở trạng thái ổn định của chất chuyển hóa 14-OH thấp hơn rõ rệt ở nhóm bệnh nhân suy gan. Sự giảm đào thải hợp chất mẹ bởi 14-hydroxylation được bù đắp phần nào bởi sự tăng đào thải thuốc mẹ qua thận, do đó nồng độ của thuốc mẹ ở trạng thái ổn định giữa 2 nhóm là tương đương. Kết quả này cho thấy không cần điều chỉnh liều ở những người suy gan mức độ từ trung bình đến nặng nhưng có chức năng thận bình thường.

Suy thận

• Một nghiên cứu được tiến hành nhằm đánh giá và so sánh dữ liệu dược động học khi dùng clarithromycin phóng thích ngay đường uống nhiều liều 500mg ở những người có chức năng thận bình thường và những người có chức năng thận bị giảm. Nồng độ trong huyết tương, thời gian bán thải, nồng độ tối đa (C_max) và nồng độ tối thiểu (C_min) của cả clarithromycin và chất chuyển hóa 14-OH cao hơn và vùng dưới đường cong nồng độ (AUC) lớn hơn ở những bệnh nhân suy thận. Hằng số tốc độ thải trừ (K_elim) và sự bài tiết qua nước tiểu thấp hơn. Sự khác biệt của những thông số này có liên quan đến mức độ suy thận, mức độ càng nặng sự khác biệt càng lớn (xem Chống chỉ định, Liều dùng và Cách sử dụng).

Người cao tuổi

• Một nghiên cứu cũng được tiến hành nhằm đánh giá và so sánh độ an toàn cũng như các dữ liệu dược động học khi dùng nhiều liều clarithromycin 500mg dạng phóng thích nhanh đường uống ở đàn ông và phụ nữ cao tuổi khỏe mạnh so với những nam giới và phụ nữ trẻ tuổi khỏe mạnh, ở nhóm cao tuổi, nồng độ lưu hành trong huyết tương cao hơn và sự đào thải qua thận chậm hơn so với nhóm trẻ tuổi với cả hai clarithromycin và chất chuyển hóa 14-OH. Tuy nhiên, không có sự khác biệt giữa 2 nhóm khi độ thanh thải qua nước tiểu tương quan với độ thanh thải creatinine. Điều này cho thấy bất kỳ sự ảnh hưởng nào đến chuyển hóa clarithromycin đều liên quan đến chức năng của thận và không liên quan gì đến tuổi tác.

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Vi sinh học

• Clarithromycin là một dẫn chất bán tổng hợp của erythromycin A. Thuốc có hoạt tính kháng khuẩn bằng cách kết hợp với tiểu đơn vị ribosome 50S của những vi khuẩn nhạy cảm và ức chế tổng hợp protein. Thuốc có hiệu lực cao chống lại nhiều vi khuẩn gram dương và gram âm ái khí và kỵ khí. Nồng độ ức chế tối thiểu (MICs) của clarithromycin nói chung thấp hơn hai lần so với MICs của erythromycin. Chất chuyển hóa 14-hydroxy của clarithromycin cũng có hoạt tính kháng khuẩn. MICs của chất chuyển hóa này bằng hoặc hai lần cao hơn MICs của phức hợp mẹ, ngoại trừ với H.influenzae trong đó chất chuyển hóa 14-hydroxy có hoạt tính cao gấp hai lần phức hợp mẹ.

Trong in vitro, KLACID thường có hoạt tính chống lại những vi khuẩn sau:

• Vi khuẩn gram dương hiếu khí
  • Staphylococcus aureus; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Listeria monocytogenes; Streptococcus agalactiae; streptococci (group C, F, G), Viridans group streptococci.
• Vi khuẩn gram âm hiếu khí
  • Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
• Mycoplasma: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.
• Những vi sinh vật khác
  • Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Mycobacterium kansasii; Mycobacterium chelonae; Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium intracellulare, Chlamydia pneumoniae.
• Vi khuẩn Gram dương kỵ khí
  • Clostridium perfringens; Peptococcus niger;Propionibacterium acnes.
• Vi khuẩn Gram âm kỵ khí Bacteroides melaninogenicus
• Xoắn khuẩn: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum
• Campylobacter: Campylobacter jejuniHelicobacter pylori

Hoạt tính của clarithromycin với Helicobacter pylori ở pH trung tính cao hơn ở pH acid.

Bảo quản

• Để thuốc nơi khô ráo, tránh ẩm, tránh ánh sáng.
• Nhiệt độ không quá 30℃.
• Để xa ngoài tầm tay trẻ em.

Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất