Thành phần

Mỗi viên Viên nang mềm chứa:

Thông tin thành phần	Hàm lượng
Melatonin	3mg

Công dụng (Chỉ định)

Chỉ định chính của Keikai 3mg:

• Đơn trị liệu trong điều trị ngắn hạn chứng mất ngủ nguyên phát đặc trưng bởi chất lượng giấc ngủ kém ở bệnh nhân từ 55 tuổi trở lên.

Cách dùng & Liều dùng

Cách dùng

• Thuốc dùng đường uống. Uống nguyên viên với nước, uống trước khi đi ngủ 1 – 2 giờ và sau khi ăn.

Liều dùng

• Liều thông thường là 1 viên/ ngày.
• Trẻ em: An toàn và hiệu quả ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Chưa có dữ liệu về việc dùng thuốc.
• Suy thận: Chưa có nghiên cứu dược động học melatonin ở bệnh nhân suy thận, nên thận trọng ở những bệnh nhân này.
• Suy gan: Không có kinh nghiệm dùng melatonin ở bệnh nhân suy gan. Có dữ liệu cho thấy có sự tăng đáng kể melatonin nội sinh vào ban ngày do giảm thanh thải ở bệnh nhân suy gan. Vì vậy, không khuyến cáo sử dụng melatonin cho bệnh nhân suy gan.

Quá liều

Làm gì khi dùng quá liều?

Triệu chứng

• Đã có báo cáo trường hợp quá liều. Ngủ gà là tác dụng không mong muốn được báo cáo nhiều nhất. Hầu hết là nhẹ đến trung bình.
• Trong một số thử nghiệm lâm sàng, dùng melatonin liều 5 mg/ ngày trong 12 tháng không gây thay đổi đáng kể các tác dụng không mong muốn được báo cáo so với thông thường.
• Dùng liều hàng ngày đến 300 mg melatonin không gây tác dụng không mong muốn có ý nghĩa lâm sàng.

Xử trí

• Quá liều có thể gây buồn ngủ. Thanh thải hoạt chất có thể xảy ra trong vòng 12 giờ sau khi uống. Không cần điều trị đặc hiệu nào.

Làm gì khi quên 1 liều?

• Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Chống chỉ định

• Quá mẫn với melatonin hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Tác dụng phụ

Ít gặp, 1/1.000 ≤ ADR < 1/100

• Tâm thần: Khó chịu, căng thẳng, bồn chồn, mất ngủ, mơ bất thường, ác mộng, lo lắng.
• Thần kinh: Đau nửa đầu, nhức đầu, lơ mơ, tăng động tâm thần vận động, chóng mặt, ngủ gà.
• Mạch máu: Tăng huyết áp.
• Tiêu hóa: Đau bụng, đau vùng bụng trên, khó tiêu, loét miệng, khô miệng, buồn nôn.
• Gan – mật: Tăng bilirubin huyết.
• Da và mô dưới da: Viêm da, đổ mồ hôi đêm, ngứa, phát ban, ngứa toàn thân, da khô.
• Cơ – xương và mô liên kết: Đau đầu chi.
• Thận – tiết niệu: Glucose niệu, protein niệu.
• Sinh sản và tuyến vú: Triệu chứng mãn kinh.
• Toàn thân và nơi dùng thuốc: Suy nhược, đau ngực.
• Xét nghiệm: Xét nghiệm chức năng gan bất thường, tăng cân.

Hiếm gặp, 1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000

• Nhiễm trùng và ký sinh trùng: Nhiễm Herpes zoster.
• Huyết học: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.
• Chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng triglycerid huyết, hạ calci huyết, hạ natri huyết.
• Tâm thần: Thay đổi tâm trạng, hung hăng, kích động, khóc, các triệu chứng căng thẳng, mất phương hướng, thức dậy sớm, tăng ham muốn tình dục, tâm trạng chán nản, trầm cảm.
• Thần kinh: Hôn mê, suy giảm trí nhớ, rối loạn chú ý, mơ màng, hội chứng chân không yên, giấc ngủ kém chất lượng, dị cảm.
• Mắt: Giảm thị lực, nhìn mờ, tăng chảy nước mắt.
• Tai và mê lộ: Chóng mặt tư thế, chóng mặt.
• Tim: Đau thắt ngực, đánh trống ngực.
• Mạch máu: Nóng bừng.
• Tiêu hóa: Trào ngược dạ dày thực quản, rối loạn tiêu hóa, niêm mạc miệng phồng rộp, lưỡi lở loét, đường tiêu hóa khó chịu, nôn, âm thanh ruột bất thường, đầy hơi, tăng tiết nước bọt, hôi miệng, bụng khó chịu, rối loạn dạ dày, viêm dạ dày.
• Da và mô dưới da: Eczema, ban đỏ, viêm da tay, vảy nến, phát ban toàn thân, ban ngứa, rối loạn móng.
• Cơ – xương và mô liên kết: Viêm khớp, co thắt cơ, đau cổ, chuột rút về đêm.
• Thận – tiết niệu: Đa niệu, tiểu ra máu, tiểu đêm.
• Sinh sản và tuyến vú: Cương đau kéo dài dương vật, viêm tuyến tiền liệt.
• Toàn thân và nơi dùng thuốc: Mệt mỏi, đau, khát.
• Xét nghiệm: Tăng enzym gan, bất thường điện giải trong máu, xét nghiệm cận lâm sàng bất thường.

Chưa rõ tần suất, chưa có dữ liệu đảnh giả tần suất:

• Miễn dịch: Phản ứng quá mẫn.
• Da và mô dưới da: Phù mạch, phù miệng, phủ lưỡi.
• Sinh sản và tuyến vú: Đa tiết sữa.

Thuốc có thể gây ra các tác dụng không mong muốn khác. Cẩn theo dõi chặt chẽ và khuyển cáo bệnh nhân thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sửdụng thuốc.

Tương tác thuốc

Các nghiên cứu tương tác thuốc chỉ mới được thực hiện ở người lớn.

Tương tác dược động học:

• Melatonin cảm ứng CYP3A in vitro ở nồng độ cao hơn nồng độ trị liệu. Chưa rõ mối liên quan trên lâm sàng của phát hiện này. Nếu tác dụng này xảy ra, có thể làm giảm nồng độ huyết tương của một số thuốc dùng đồng thời.
• Melatonin không cảm ứng enzym CYP1A in vitro ở nồng độ cao hơn nồng độ trị liệu. Do đó, tương tác giữa melatonin và các hoạt chất khác do tác dụng trên CYP1A của melatonin không đáng kể.
• Melatonin chuyển hóa chủ yếu qua trung gian enzym CYPIA. Vì vậy, có thể có tương tác giữa melatonin và những thuốc khác có tác động trên enzym CYPIΑ.
• Nên tránh phối hợp melatonin với fluvoxamin vi fluvoxamin có thể làm tăng nồng độ melatonin do ức chế chuyển hóa melatonin bởi enzym gan P450 CYP1A2 và CYP2C19.
• Thận trọng khi phối hợp với 5- hoặc 8-methoxypsoralen, cimetidin, oestrogen do có thể tăng nồng độ melatonin do ức chế chuyển hóa.
• Thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân đang điều trị với cimetidin, một chất ức chế CYP2D, có thể làm tăng nồng độ melatonin huyết tương do ức chế chuyển hóa.
• Hút thuốc lá có thể làm giảm nồng độ melatonin do cảm ứng CYP1A2.
• Thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân đang sử dụng estrogen (như thuốc tránh thai hoặc liệu pháp thay thế hormon) vì có thể làm tăng nồng độ melatonin do ức chế chuyển hóa bởi CYP1A1 và CYP1A2.
• Chất ức chế CYP1A2 như các quinolon có thể làm tăng nồng độ melatonin.
• Chất cảm ứng CYP1A2 như carbamazepin và rifampicin có thể làm giảm nồng độ melatonin.
• Có một lượng lớn thông tin từ các dữ liệu liên quan đến tác dụng của các thuốc chủ vận/đối kháng adrenergic, các chất chủ vận/ đối kháng opiat, thuốc chống trầm cảm, các thuốc ức chế prostaglandin, benzodiazepin, tryptophan và rượu đối với sự bài tiết melatonin nội sinh. Ảnh hưởng những hoạt chất này đến dược lực học hay động học của melatonin hoặc ngược lại chưa được nghiên cứu.

Tương tác được lực học:

• Không sử dụng rượu cùng với melatonin vì làm giảm hiệu quả của thuốc.
• Melatonin có thể tăng tác dụng an thần của các benzodiazepin và không benzodiazepin như zaleplon, zolpidem và zopiclon.
• Trong một số nghiên cứu, dùng đồng thời melatonin với thioridazin và imipramin, các hoạt chất ảnh hưởng hệ thần kinh trung ương, không thấy có tương tác dược động học đáng kể. Tuy nhiên, dùng đồng thời có thể làm tăng cảm giác yên tĩnh và khó thực hiện công việc so với khi chỉ dùng imipramin và tăng cảm giác khù khờ so với khi chỉ dùng thioridazin.

Lưu ý (Thận trọng khi sử dụng)

Thận trọng khi sử dụng

• Melatonin có thể gây buồn ngủ. Do đó, cần thận trọng vì tác dụng này có thể liên quan đến nguy cơ về tính an toàn.
• Chưa có dữ liệu lâm sàng liên quan đến sử dụng melatonin ở bệnh nhân mắc bệnh tự miễn. Vì vậy, không khuyến cáo sử dụng melatonin cho những bệnh nhân này.

Cảnh báo liên quan tá dược

• KEIKAI có chứa methyl paraben, propyl paraben, màu brilliant blue có thể gây dị ứng.
• KEIKAI có chứa dầu đậu nành. Chống chỉ định dùng thuốc cho bệnh nhân dị ứng với đậu nành hoặc đậu phộng.
• Để xa tầm tay trẻ em.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai

• Chưa có thông tin về sử dụng melatonin ở phụ nữ mang thai.
• Nghiên cứu trên động vật không thấy có tác dụng có hại trực tiếp hoặc gián tiếp đối với phụ nữ mang thai, sự phát triển của phôi/ thai nhi, quá trình sinh đẻ hoặc sự phát triển sau sinh.
• Do thiếu dữ liệu lâm sàng, không khuyến cáo sử dụng melatonin ở phụ nữ mang thai hoặc dự định mang thai.

Thời kỳ cho con bú

• Đã tìm thấy melatonin nội sinh trong sữa mẹ, vì thế có thể melatonin ngoại sinh cũng tiết vào sữa mẹ.
• Không khuyến cáo sử dụng melatonin cho phụ nữ cho con bú.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

• Melatonin có ảnh hưởng trung bình đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.
• Thuốc có thể gây buồn ngủ, nên thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc.

Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu:

• Thuốc được hấp thu hoàn toàn từ đường tiêu hóa ở người lớn và có thể giảm khoảng 50% ở người cao tuổi. Động học melatonin tuyến tính trong khoảng liều 2 – 8 mg.
• Sinh khả dụng khoảng 15%. Chuyển hóa lần đầu lớn (85%). Tmax xuất hiện sau 3 giờ. Tỷ lệ hấp thu và Cmax ảnh hưởng bởi thức ăn. Thức ăn làm chậm hấp thu và giảm nồng độ đỉnh (Cmax).

Phân bố:

• Tỷ lệ gắn protein huyết tương khoảng 60% in vitro. Melatonin chủ yếu gắn với albumin, acid alpha-glycoprotein và lipoprotein tỉ trọng cao.

Chuyển hóa:

• Dữ liệu thực nghiệm cho thấy melatonin chuyển hóa qua isoenzym CYP1A1, CYP1A2 và CYP2C19 của cytochrom P450 tại gan. Chất chuyển hóa chính là 6-sulphatoxy-melatonin (6-S-MT) không có hoạt tính. Chất chuyển hóa được bài tiết hoàn toàn trong vòng 12 giờ sau khi uống thuốc.

Thải trừ:

• Thời gian bán thải của thuốc là 3,5 – 4 giờ. Thải trừ qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa, 89% dưới dạng 6 hydroxymelatonin liên hợp sulfat và glucuronid và 2% dưới dạng melatonin (không đổi).

Giới tính:

• Cmax ở phụ nữ cao gấp 3 – 4 lần so với nam giới. Một sự biến đổi gấp 5 lần về Cmax giữa các thành viên khác nhau của cùng giới tính đã được báo cáo. Tuy nhiên, không có sự khác biệt về dược lực học giữa phụ nữ và nam giới.

Dược động học của các đối tượng đặc biệt:

Người cao tuổi:

• Sự chuyển hóa của metalonin giảm theo tuổi. Ở nhiều liều, mức độ Cmax và AUC cao hơn đã được báo cáo ở bệnh nhân cao tuổi so với bệnh nhân trẻ hơn, cho thấy sự chuyển hóa melatonin thấp hơn ở người cao tuổi.

Suy thận:

• Không thấy tích lũy melatonin sau khi dùng liều lặp lại. Điều này phù hợp với thời gian bán thải melatonin ngắn ở người. Nồng độ thuốc trong máu của bệnh nhân lúc 23 giờ sau khi dùng thuốc hàng ngày trong 1 và 3 tuần tương tự như người tình nguyện khỏe mạnh sau khi dùng liều duy nhất melatonin 2 mg.

Suy gan:

• Gan là vị trí chuyển hóa chủ yếu của melatonin, do đó, suy giảm chức năng gan có thể làm tăng nồng độ melatonin nội sinh.
• Nồng độ melatonin huyết tương ở bệnh nhân xơ gan tăng lên đáng kể vào ban ngày. Bệnh nhân giảm đáng kể tổng lượng 6 sulfatoxymelatonin thải trừ so với nhóm chứng.

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

• Melatonin là một hormon tự nhiên được sản xuất bởi tuyển tùng và có liên quan về mặt cấu trúc với serotonin. Các kết quả nghiên cứu đã chỉ ra rằng melatonin làm tăng nồng độ acid aminobutylic và serotonin ở trung nào và vùng dưới đồi, đồng thời làm tăng hoạt tính của pyridoxin-kinase, một enzym liên quan đến sự tổng hợp aminobutylic acid, dopamin và serotonin. Về sinh lý, có sự tăng tiết melatonin ngay sau hoàng hôn, đạt đỉnh vào 2 – 4 giờ sáng và giảm đi khi về sáng. Melatonin có liên quan đến sự kiểm soát nhịp ngày đêm và liên quan đến chu kỳ sáng – tối. Nó cũng liên quan đến tác dụng gây ngủ và tăng khuynh hướng ngủ.
• Melatonin có tác dụng điều hòa giấc ngủ tự nhiên. Melatonin không gây nghiện, giúp cơ thể điều hòa nhịp sinh học.
• Hoạt tính của melatonin trên receptor MT1, MT2 và MT3 góp phần vào đặc tính gây ngủ, vì những receptor này (chủ yếu là MT1 và MT2) điều hòa nhịp ngày đêm và điều hòa giấc ngủ.
• Vì vai trò của melatonin trong điều hòa giấc ngủ, nhịp ngày đêm và tuổi tác có liên quan đến sự giảm sản xuất melatonin nội sinh, nên melatonin có thể hữu hiệu trong việc cải thiện chất lượng giấc ngủ, đặc biệt là ở bệnh nhân 55 tuổi trở lên bị mất ngủ nguyên phát.

Bảo quản

• Để thuốc nơi khô ráo, tránh ẩm, tránh ánh sáng.
• Nhiệt độ không quá 30℃.
• Để xa ngoài tầm tay trẻ em.

Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất