Thành phần

Mỗi viên Viên nén bao phim chứa:

Thông tin thành phần	Hàm lượng
Estradiol	1mg
Didrogesterona	10mg

Công dụng (Chỉ định)

Chỉ định chính của Femoston 1/10:

• Liệu pháp thay thế hormone (HRT) để điều trị các triệu chứng thiếu hụt estrogen ở những phụ nữ đã qua kỳ kinh nguyệt gần nhất ít nhất 6 tháng.
• Ngăn ngừa loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh mà có nguy cơ cao rạn gãy xương mà không dung nạp, hoặc chống chỉ định với các thuốc khác dùng dự phòng loãng xương.
• Người già: Kinh nghiệm trong điều trị ở phụ nữ trên 65 tuổi còn hạn chế.

Cách dùng & Liều dùng

Cách dùng

• Thuốc dùng đường uống.

Liều dùng

Người lớn

• Trình tự dùng thuốc phải được chỉ rõ trên vỉ thuốc.
• Đặc biệt là dùng 1 viên trắng mỗi ngày trong 14 ngày đầu và nối tiếp bởi 1 viên màu xám mỗi ngày trong 14 ngày kế tiếp.
• Tiếp tục dùng Femoston 1/10 liên tục mà không gián đoạn giữa các hộp thuốc.
• Bất kể là đang bắt đầu hay nối tiếp việc điều trị triệu chứng sau mãn kinh, bác sĩ sẽ luôn kê liều dùng thấp nhất có thể trong thời gian ngắn nhất.
• Nếu đang không dùng bất kì sản phẩm HRT nào hoặc đang chuyển từ một chế phẩm kết hợp được dùng tuần tự (ví dụ cả estrogen và progesteron được kết hợp trong 1 viên nén dùng mỗi ngày), có thể dùng Femoston 1/10 vào bất kì ngày nào thuận tiện.
• Nếu đang chuyển từ sản phẩm HRT “chu kỳ” sang “nối tiếp” (việc này là khi dùng 1 viên oestrogen hoặc dùng 1 miếng dán trong phần đầu của chu kỳ, nối tiếp bởi một viên hàng ngày chứa cả oestrogen và progestogen cho đến 14 ngày), bắt đầu dùng Femoston 1/10 ngày kế tiếp sau khi bạn kết thúc hộp thuốc trước đó (ví dụ vào ngày cuối cùng của giai đoạn progestogen).
• Bác sĩ sẽ điều chỉnh liều dùng tùy thuộc vào đáp ứng với thuốc.
• Nếu quên uống thuốc, bạn nên uống càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu thời gian quên uống đã quá 12 giờ, nên tiếp tục uống viên thuốc tiếp theo mà không uống viên đã quên. Nếu điều này xảy ra, khả năng chảy máu tử cung sẽ tăng lên.
• Femoston 1/10 có thể dùng hoặc không dùng cùng với thức ăn; tuy nhiên viên nén nên được uống với nước.

Trẻ em

• Femoston 1/10 không được chỉ định dùng cho trẻ em.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Quá liều

Làm gì khi dùng quá liều?

• Cả estradiol và dydrogesterone đều là các hoạt chất có độc tính thấp.
• Tuy nhiên, triệu chứng quá liều có thể gồm có: buồn nôn, nôn, căng vú, chóng mặt, đau bụng, buồn ngủ/mệt mỏi và ngừng kinh.
• Không chắc rằng điều trị triệu chứng quá liều là cần thiết.
• Thông tin bên trên cũng được áp dụng cho các trường hợp quá liều ở trẻ em.

Làm gì khi quên 1 liều?

• Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.

Chống chỉ định

• Ung thư vú đã có hoặc còn nghi ngờ.
• Các u ác tính phụ thuộc estrogen đã biết hoặc còn nghi ngờ (ví dụ: ung thư màng trong tử cung).
• Các u phụ thuộc progestogen đã biết hoặc còn nghi ngờ (ví dụ: u màng não).
• Chảy máu bộ phận sinh dục chưa chẩn đoán được.
• Tăng sản nội mạc tử cung mà chưa được điều trị.
• Huyết khối tắc tĩnh mạch tự phát trước đây hoặc đang gặp (huyết khối tĩnh mạch sâu, tắc mạch phổi).
• Rối loạn chảy máu đã biết (ví dụ protein C, protein S hoặc thiếu hụt chất chống đông máu (xem mục “Thận trọng khi sử dụng” bên dưới)).
• Bệnh huyết khối động mạch cấp tính hoặc gần đây (ví dụ: đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim).
• Bệnh gan cấp tính hoặc tiền sử bệnh gan, chừng nào mà các test chức năng gan chưa trở lại bình thường.
• Rối loạn sắc tố hiếm gặp “porphyria”.
• Quá mẫn với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Tác dụng phụ

Thông báo cho bác sỹ các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc

Các phản ứng bất lợi của thuốc được báo cáo phổ biến nhất khi điều trị với estradiol/dydrogesterone trong các thử nghiệm lâm sàng là đau đầu, đau bụng, đau vú và đau lưng.

Các tác dụng không mong muốn được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng như sau (n=4929):

Các tần suất của nghiên cứu liên quan đến các tác dụng phụ được sắp xếp theo sau: rất thường gặp (nhiều hơn 1 trường hợp trong 10 bệnh nhân được điều trị); thường gặp (từ 1 đến 10 trường hợp trong 100 bệnh nhân được điều trị); ít gặp (từ 1 đến 10 trường hợp trong 1000 bệnh nhân được điều trị); hiếm gặp (từ 1 đến 10 trường hợp trong 10000 bệnh nhân được điều trị).

Phân loại theo hệ cơ quan MedDRA	Rất thường gặp ≥1/10	Thường gặp ≥ 1/100 đến < 1/10	Ít gặp ≥ 1/1000 đến < 1/100	Hiếm gặp
Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng		nấm candida âm đạo
Khối u lành tính, ác tính và không xác định			Ít gặp: tăng kích thước u mềm cơ trơn
Rối loạn hệ miễn dịch			các phản ứng dị ứng (quá mẫn cảm)
Rối loạn tâm thần		trầm cảm, căng thẳng	ảnh hưởng dục năng
Rối loạn hệ thần kinh	đau đầu	migraine, chóng mặt
Rối loạn tim				nhồi máu cơ tim
Rối loạn mạch			thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (xem bên dưới để biết thêm thông tin)
Rối loạn tiêu hóa	đau bụng	buồn nôn, nôn, đầy hơi
Rối loạn gan			bất thường chức năng gan, thi thoảng kèm vàng da hoặc suy nhược, và đau bụng, rối loạn túi mật.
Rối loạn da và mô dưới da		phản ứng dị ứng da (ví dụ: phát ban, ngứa ngáy)		phù mạch, ban xuất huyết mạch máu
Rối loạn cơ xương và mô liên kết		đau lưng		chuột rút ở chân
Rối loạn hệ sinh sản và vú	đau/căng vú	Rối loạn kinh nguyệt (vết máu sau mãn kinh, chảy máu tử cung, rong kinh, vô kinh, kinh nguyệt bất thường, đau bụng kinh), đau khung bẹn chậu, ăn mòn cổ tử cung	ngực to, hội chứng tiền kinh nguyệt
Rối loạn chung và phản ứng tại nơi dùng thuốc		Các trạng thái suy nhược (suy nhược, mệt mỏi, bất ổn), phù ngoại biên
Khám/xét nghiệm:		Tăng cân	Giảm cân

Nguy cơ ung thư vú

Đã có báo cáo cho thấy nguy cơ ung thư vú tăng gấp đôi ở phụ nữ dùng phối hợp oestrogen và progestogen trên 5 năm.

Mức độ tăng nguy cơ ung thư vú ở người sử dụng riêng oestrogen đơn độc thấp hơn so với ở người sử dụng phối hợp oestrogen và progestogen.

Mức độ nguy cơ phụ thuộc vào thời gian sử dụng (xem mục “Thận trọng khi sử dụng”)
Ước tính nguy cơ tuyệt đối dựa trên kết quả của nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược lớn nhất (nghiên cứu WHI) và phân tích tổng hợp lớn nhất của các nghiên cứu dịch tễ tiến cứu được đưa ra dưới đây:

Phân tích tổng hợp lớn nhất của các nghiên cứu dịch tễ tiến cứu:

MWS – Ước lượng nguy cơ mắc thêm ung thư vú sau 5 năm sử dụng ở phụ nữ có chỉ số BMI 27 (kg/m2)
Độ tuổi khi bắt đầu HRT	Số ca mắc mới/1000 trường hợp chưa bao giờ dùng HRT trong 5 năm 1 (50 – 54 tuổi)	Tỉ lệ nguy cơ	Số trường hợp mắc bệnh thêm/1000 trường hợp dùng HRT sau 5 năm
HRT với riêng oestrogen
50	13,3	1,2	2,7
Phối hợp oestrogen và progestogen
50	13,3	1,6	8,0
Chú ý: vì rằng chỉ số nền về ung thư vú là khác nhau ở các nước châu Âu nên số lượng các trường hợp mắc ung thư vú tăng thêm cũng thay đổi tương ứng.

¹ Sử dụng chỉ số cơ bản tại Anh năm 2015 ở phụ nữ với chỉ số BMI 27 (kg/m²).

Ước lượng nguy cơ mắc thêm ung thư vú sau 10 năm sử dụng ở phụ nữ có chỉ số BMI 27 (kg/m2)
Độ tuổi khi bắt đầu HRT	Số ca mắc mới/1000 trường hợp chưa bao giờ dùng HRT trong 5 năm2 (50 – 59 tuổi)*	Tỉ lệ nguy cơ	Số trường hợp mắc bệnh thêm/1000 trường hợp dùng HRT sau 5 năm
HRT với riêng oestrogen
50	26,6	1,3	7,1
Phối hợp oestrogen và progestogen
50	26,6	1,8	20,8

*lấy từ tỉ lệ nguy cơ cơ bản tại Anh năm 2015 ở phụ nữ với BMI 27 (kg/m²).

Chú ý: vì rằng chỉ số nền về ung thư vú là khác nhau ở các nước châu Âu nên số lượng các trường hợp mắc ung thư vú tăng thêm cũng thay đổi tương ứng.

Nghiên cứu của US WHI – Nguy cơ mắc thêm ung thư vú sau 5 năm sử dụng
Độ tuổi (năm)	Chỉ số trên 1000 phụ nữ dùng giả dược trong 5 năm	Tỉ lệ nguy cơ và CI 95%	Số trường hợp mắc bệnh thêm/1000 trường hợp dùng HRT trên 5 năm (95% CI)
CEE với riêng oestrogen
50 – 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)2
CEE+MPA oestrogen và progestogen**
50-79	17	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0 – 9)
** Khi phân tích giới hạn ở phụ nữ không sử dụng HRT trước nghiên cứu, nguy cơ bị ung thư vú không tăng trong 5 năm đầu điều trị: sau 5 năm, nguy cơ cao hơn ở nhóm không sử dụng.

² Nghiên cứu WHI trên phụ nữ không có tử cung và không thấy tăng nguy cơ ung thư.

Nguy cơ ung thư nội mạc tử cung

Phụ nữ sau mãn kinh có tử cung

• Khoảng 5/1000 phụ nữ có tử cung không dùng HRT có nguy cơ ung thư nội mạc tử cung.
• Với phụ nữ có tử cung, không nên dùng HRT với riêng oestrogen vì làm tăng nguy cơ ung thư nội mạc tử cung (xem mục “Cảnh báo và thận trọng”).
• Tùy thuộc vào thời gian điều trị bằng oestrogen riêng và liều oestrogen sử dụng, cứ 1000 phụ nữ trong độ tuổi từ 50 đến 65 thì nguy cơ ung thư nội mạc tử cung tăng thêm từ 5 đến 55 trường hợp.
• Có thể tránh khỏi nguy cơ tăng thêm này bằng cách dùng thêm progestogen ít nhất 12 ngày mỗi chu kỳ trong liệu pháp oestrogen đơn. Trong nghiên cứu của MWS, sử dụng HRT phối hợp trong 5 năm (liên tục hoặc đứt đoạn) không làm tăng nguy cơ ung thư nội mạc tử cung (Tỉ lệ nguy cơ bằng 1,0 (0,8 – 1,2)).

Ung thư buồng trứng

• Nguy cơ ung thư buồng trứng được chẩn đoán tăng nhẹ khi dùng oestrogen đơn độc hoặc HRT dạng phối hợp oestrogen với progestogen. Một phân tích gộp từ 52 nghiên cứu dịch tễ cho thấy có một sự tăng nhẹ ung thư buồng trứng trên các phụ nữ hiện tại đang sử dụng HRT khi so sánh với các phụ nữ chưa bao giờ sử dụng HRT (RR 1,43, 95% CI 1,31-1,56). Đối với phụ nữ tuổi từ 50 tới 54 đang sử dụng HRT trong 5 năm, kết quả cho thấy số ca ung thư buồng trứng tăng 1 ca/2000 phụ nữ sử dụng thuốc. Đối với phụ nữ tuổi từ 50 đến 54 đang không sử dụng HRT, có khoảng 2 trong số 2000 người sẽ được chẩn đoán ung thư buồng trứng trong khoảng sau khoảng thời gian 5 năm.

Nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

HRT làm tăng nguy cơ tương đối thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tiến triển (VTE) lên 1,3 – 3 lần, tức là huyết khối tĩnh mạch sâu hay thuyên tắc tĩnh mạch phổi. Hiện tượng này thường xảy ra hơn trong năm đầu tiên dùng HRT (xem mục “Cảnh báo và thận trọng”). Kết quả nghiên cứu của WHI cho thấy:

Nghiên cứu của WHI – Nguy cơ mắc thêm VTE sau 5 năm sử dụng
Độ tuổi (năm)	Chỉ số trên 1000 phụ nữ dùng giả dược trong 5 năm	Tỉ lệ nguy cơ và CI 95%	Số trường hợp mắc bệnh thêm/1000 người dùng HRT
Uống riêng oestrogen³
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3 – 10)
Uống oestrogen và progestogen phối hợp
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

³ Nghiên cứu trên phụ nữ không có tử cung.

Nguy cơ bệnh động mạch vành

• Nguy cơ bệnh động mạch vành tăng nhẹ ở những người dùng kết hợp oestrogen-progestogen ở độ tuổi trên 60 (xem mục “Thận trọng khi sử dụng”).

Nguy cơ đột quỵ

Sử dụng oestrogen đơn độc và oestrogen – progestogen có liên quan tới việc tăng 1,5 lần nguy cơ tương đối đột quỵ. Nguy cơ đột quỵ não không tăng trong thời gian dùng HRT.

Nguy cơ tương đối không phụ thuộc vào tuổi tác hay khoảng thời gian dùng thuốc, nhưng vì nguy cơ giới hạn phụ thuộc nhiều hơn vào tuổi nên nguy cơ đột quỵ chung ở phụ nữ dùng HRT sẽ tăng theo tuổi (xem mục “Thận trọng khi sử dụng”).

Nghiên cứu của WHI – Nguy cơ đột quỵ⁴ sau 5 năm sử dụng
Độ tuổi (năm)	Chỉ số trên 1000 phụ nữ dùng giả dược trong 5 năm	Tỉ lệ nguy cơ và CI 95%	Số trường hợp mắc bệnh thêm/1000 người dùng HRT
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

⁴ Không có sự khác biệt giữa đột quỵ tắc mạch và đột quỵ do chảy máu não

Các phản ứng bất lợi đã được báo cáo có liên hệ tới việc điều trị oestrogen-progestogen (bao gồm estradiol/dydrogesterone):

• Khối u lành tính, ác tính và không xác định.
• Khối u phụ thuộc oestrogen cả khối u lành tính và u ác tính, ví dụ ung thư nội mạc tử cung, ung thư buồng trứng. Tăng kích thước khối u phụ thuộc progestogen (ví dụ u màng não).
• Rối loạn hệ máu và bạch huyết: Thiếu máu tan máu.
• Rối loạn hệ miễn dịch: Lupus ban đỏ hệ thống.
• Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng triglyceride máu.
• Rối loạn hệ thần kinh: Khả năng mất trí tăng, chứng múa giật, làm nặng thêm các triệu chứng động kinh.
• Rối loạn mắt: ngấm vào độ cong của giác mạc, không dung nạp với kính áp tròng.
• Rối loạn mạch: thuyên tắc huyết khối động mạch (chứng huyết khối động mạch).
• Rối loạn tiêu hóa: Viêm tụy (ở những phụ nữ đã bị tăng triglyceride máu trước đó).
• Rối loạn da và mô dưới da: ban đỏ đa dạng, ban đỏ nút, chứng rám da/da đồi mồi, có thể vẫn còn khi ngừng dùng thuốc.
• Rối loạn cơ xương và mô liên kết: chuột rút ở chân.
• Rối loạn thận và tiết niệu: mất kiểm soát của bàng quang (không kiềm chế được tiểu tiện).
• Rối loạn hệ sinh sản và vú: Bệnh ở vú lành tính, ăn mòn cổ tử cung.
• Rối loạn do bẩm sinh, yếu tố gen/gia đình: Trầm trọng thêm bệnh đái ra porphyria.
• Khám/xét nghiệm: Tăng hormone tuyến giáp.

Tương tác thuốc

Không có nghiên cứu nào được thực hiện để khảo sát tương tác giữa Femoston 1/10 và các thuốc khác.

Hiệu quả của oestrogen và progestogen có thể bị suy giảm:

• Oestrogen và progestogen có thể bị tăng chuyển hóa khi sử dụng đồng thời với các chất gây tăng chuyển hóa men, đặc biệt là các men P450 2B6, 3A4, 3A5, 3A7, như là các thuốc chống động kinh (ví dụ phenobarbital, carbamazepine và phenytoin) và thuốc chống nhiễm trùng (ví dụ rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).
• Ritonavir và nelfinavir, mặc dù đã được biết là ức chế mạnh CYP450 3A4, A5, A7, nhưng ngược lại, lại gây tăng tác dụng khi dùng đồng thời với các hormon steroid.
• Các chế phẩm dược thảo có chứa St. John’s Wort (Hypericum perfloratum) có thể gây chuyển hóa oestrogen và progestogen qua đường CYP450 3A4.
• Về mặt lâm sàng, tăng chuyển hóa oestrogen và progestogen có thể dẫn tới giảm hiệu quả và thay đổi đặc tính chảy máu tử cung của người sử dụng.

Oestrogen có thể ảnh hưởng tới sự chuyển hóa các thuốc khác

Oestrogen có thể ức chế men chuyển hóa thuốc CYP450 do ức chế cạnh tranh. Ảnh hưởng này đặc biệt đáng kể với những chất có chỉ định điều trị hẹp, như:

• Tacrolimus và cyclosporine A (CYP450 3A4, 3A3)
• Fentanyl (CYP450 3A4)
• Theophylline (CYP450 1A2)

Trên lâm sàng, điều này dẫn tới tăng nồng độ thuốc bị ảnh hưởng trong huyết tương tới mức gây độc. Vì vậy, có thể cần chỉ định theo dõi chặt nồng độ thuốc trong thời gian dài và giảm liều của tacrolimus, fentanyl, cyclosporine A và theophylline có thể cần thiết.

Lưu ý (Thận trọng khi sử dụng)

Thận trọng khi sử dụng

Đối với việc điều trị triệu chứng sau mãn kinh, chỉ nên bắt đầu dùng liệu pháp dùng hormon thay thế (HRT) khi các triệu chứng ảnh hưởng xấu tới chất lượng cuộc sống. Trong mọi trường hợp, cần đánh giá cẩn thận định kỳ, ít nhất là hàng năm về các lợi ích và nguy cơ. Chỉ tiếp tục dùng HRT khi lợi ích là vượt trội so với nguy cơ. Bằng chứng về các rủi ro liên quan tới HRT trong điều trị mãn kinh sớm khá hạn chế.

Tuy nhiên do mức độ thấp của nguy cơ tuyệt đối ở phụ nữ trẻ, cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ rủi ro ở những phụ nữ này có thể thuận lợi hơn ở phụ nữ lớn tuổi.

Khám/theo dõi

• Trước khi bắt đầu sử dụng hoặc bắt đầu sử dụng lại HRT, cần tìm hiểu đầy đủ tiền sử y khoa của cá nhân và của cả gia đình. Dựa vào tiền sử y khoa và các chống chỉ định, cảnh báo khi dùng thuốc, cần phải khám thực thể (bao gồm cả vùng xương chậu và vú).
• Trong khi điều trị, cần khám định kỳ về tần suất và tính chất phù hợp với từng phụ nữ. Cần yêu cầu người phụ nữ thông báo cho bác sỹ hoặc điều dưỡng bất cứ thay đổi nào ở vú (xem “ung thư vú” dưới đây). Phải kiểm tra, bao gồm cả bằng các phương pháp hình ảnh thích hợp như là chụp nhũ ảnh, phù hợp với các hướng dẫn khám sàng lọc hiện có và được thay đổi theo yêu cầu lâm sàng của từng cá nhân.

Những trường hợp cần theo dõi

Với bất cứ trường hợp nào sau đây, đã từng xảy ra trước đây, và/hoặc trầm trọng hơn trong quá trình mang thai hoặc trước khi điều trị hormon, bệnh nhân cần được theo dõi chặt. Cần tính đến việc những trường hợp này có thể tái xuất hiện hoặc nặng hơn trong quá trình điều trị bằng Femoston 1/10, đặc biệt là:

• U cơ trơn (u xơ tử cung) hoặc lạc nội mạc tử cung
• Các yếu tố nguy cơ thuyên tắc huyết khối (xem bên dưới)
• Các yếu tố nguy cơ khối u phụ thuộc estrogen, ví dụ như sự di truyền mức độ 1 đối với ung thư vú
• Tăng huyết áp
• Rối loạn chức năng gan (ví dụ như u tuyến gan)
• Đái tháo đường có hoặc không có biến chứng mạch máu
• Sỏi mật
• Đau nửa đầu hoặc đau đầu (nặng)
• Lupus ban đỏ hệ thống
• Tiền sử tăng sản nội mạc tử cung (xem bên dưới)
• Bệnh động kinh
• Hen
• Xơ cứng tai

Các lý do cần ngưng dùng Femoston ngay lập tức

Cần dừng điều trị ngay lập tức trong các trường hợp chống chỉ định và trong các trường hợp sau:

• Vàng da hoặc suy giảm chức năng gan
• Tăng huyết áp đáng kể
• Khởi đầu mới của chứng đau đầu kiểu migraine
• Mang thai

Ung thư vú

• Dẫn chứng tổng quan chỉ ra tăng nguy cơ tiến triển ung thư vú ở những phụ nữ dùng dạng kết hợp oestrogen-progestogen hoặc chỉ dùng oestrogen, điều đó phụ thuộc vào thời gian điều trị.

Liệu pháp oestrogen-progestogen kết hợp

• Nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát giả dược, nghiên cứu WHI (Tổ chức Nghiên cứu sức khỏe phụ nữ), và một phân tích gộp của các nghiên cứu dịch tễ tiến cứu đã tìm thấy rằng nguy cơ ung thư vú tăng lên ở phụ nữ dùng HRT phối hợp oestrogen-progestogen, thấy rõ sau khoảng 3 năm (1-4) (xem mục “Tác dụng không mong muốn”).

Liệu pháp oestrogen đơn độc

• Thử nghiệm của WHI cho thấy nguy cơ ung thư vú không tăng ở phụ nữ đã phẫu thuật cắt bỏ tử cung chỉ dùng oestrogen
• tăng ở phụ nữ đã phẫu thuật cắt bỏ tử cung chỉ dùng oestrogen để thay thế hormon. Các nghiên cứu quan sát cho thấy tỉ lệ tăng nguy cơ ung thư vú ở nhóm chỉ dùng oestrogen thấp hơn đáng kể so với nhóm dùng hỗn hợp oestrogen-progestogen (xem mục “phụ”).
• Dữ liệu từ một phân tích tổng hợp lớn chỉ ra rằng sau khi ngừng điều trị, nguy cơ gia tăng sẽ giảm dần theo thời gian và thời gian cần thiết để nguy cơ này trở về như ban đầu phụ thuộc vào thời gian sử dụng HRT trước đó. Khi điều trị với HRT trên 5 năm, nguy cơ có thể kéo dài tới 10 năm hoặc hơn.
• HRT, đặc biệt là điều trị phối hợp oestrogen-progestogen, làm tăng mật độ nhũ ảnh, do đó có thể ảnh hưởng xấu tới việc phát hiện ung thư vú bằng phóng xạ.

Tăng sản nội mạc tử cung và ung thư biểu mô:

• Ở phụ nữ còn tử cung nguyên vẹn, nguy cơ tăng sản nội mạc tử cung và ung thư biểu mô tăng lên khi dùng dài hạn oestrogen đơn độc. Các báo cáo cho thấy nguy cơ ung thư nội mạc tử
• cung ở những người chỉ dùng oestrogen tăng lên gấp từ 2 đến 12 lần so với người không sử dụng, phụ thuộc vào thời gian điều trị và liều oestrogen sử dụng (xem mục “Tác dụng phụ”). Nguy cơ này vẫn còn cao trong ít nhất 10 năm sau khi ngừng điều trị.
• Dùng thêm progestogen theo chu kỳ, ít nhất 12 ngày mỗi tháng/chu kỳ 28 ngày, hoặc dùng liên tục phối hợp oestrogen-progestogen cho phụ nữ chưa phẫu thuật cắt bỏ tử cung có thể tránh được sự tăng nguy cơ ung thư do dùng oestrogen đơn độc.
• Chảy máu bất thường hoặc có vết máu có thể xảy ra trong tháng đầu điều trị. Thông báo ngay với bác sỹ nếu thấy chảy máu bất thường hoặc có vết máu xuất hiện nhiều lần trong khi điều trị hoặc vẫn còn tiếp tục sau khi đã ngừng điều trị. Có thể cần tiến hành sinh thiết tử cung để loại trừ khả năng ung thư tử cung.

Ung thư buồng trứng

• Ung thư buồng trứng hiếm gặp hơn ung thư vú nhiều. Các dẫn chứng dịch tễ từ một phân tích gộp lớn cho rằng có sự tăng nhẹ nguy cơ ung thư buồng trứng trên phụ nữ dùng oestrogen đơn độc hoặc kết hợp oestrogen-progestogen HRT, điều này rất rõ sau 5 năm sử dụng và giảm dần theo thời gian sau khi ngừng thuốc. Một số nghiên cứu khác, gồm có nghiên cứu WHI gợi ý rằng dùng HRT dạng kết hợp có thể liên quan tới nguy cơ ung thư buồng trứng tương tự hoặc nhẹ hơn (xem mục “Tác dụng phụ”).

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

• HRT có liên quan tới việc tăng 1,3 – 3 lần nguy cơ tiến triển thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE), như huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc thuyên tắc phổi. Nguy cơ này ở năm đầu tiên
• dùng HRT cao hơn là ở những năm về sau (xem mục “Tác dụng phụ”).
• Bệnh nhân đã có tình trạng tăng đông máu sẽ tăng nguy cơ bị huyết khối tĩnh mạch, và HRT có thể làm nặng thêm nguy cơ này. Vì vậy chống chỉ định HRT cho các bệnh nhân này (xem mục “Chống chỉ định”).
• Nhìn chung, các yếu tố nguy cơ về thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch bao gồm: dùng oestrogen, tuổi già, đại phẫu thuật, bất động thời gian dài, béo phì (BMI>30kg/m²), thời kỳ có thai/ sau sinh, bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE), và ung thư. Chưa có kết luận về vai trò của giãn tĩnh mạch đối với VTE.
• Cũng giống như tất cả các bệnh nhân sau phẫu thuật khác, cần cân nhắc các biện pháp dự phòng VTE sau phẫu thuật. Nếu sau khi phẫu thuật chọn lọc cần bất động thời gian dài thì nên tạm thời ngừng HRT trước đó từ 4 đến 6 tuần. Không tiếp tục dùng HRT cho tới khi người bệnh cử động được hoàn toàn.
• Phụ nữ không có tiền sử VTE nhưng trong số những người có quan hệ huyết thống gần nhất trong gia đình có người bị huyết khối khi còn trẻ có thể cần chiếu/chụp sau khi thăm khám cẩn thận nhằm giới hạn nguy cơ này (chiếu/chụp chỉ xác định được 1 tỉ lệ nhất định khuyết tật tắc mạch do huyết khối).
• Nếu khuyết tật do huyết khối được xác định là không liên quan đến huyết khối của các thành viên khác trong gia đình, hoặc nếu là khuyết tật nghiêm trọng (tức là thiếu antithrombin, protein S hoặc protein C hoặc phối hợp nhiều khuyết tật) thì chống chỉ định HRT cho những trường hợp này.
• Phụ nữ đã điều trị chất chống đông mãn tính cần cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích và nguy cơ rủi ro khi dùng HRT.
• Nếu VTE tiến triển sau khi bắt đầu điều trị HRT thì phải dừng thuốc. Bệnh nhân cần đến gặp bác sỹ ngay lập tức khi nhận thấy nguy cơ có triệu chứng huyết khối (như sưng đau ở 1 chân, hoặc đau thắt ngực đột ngột, thở gấp).
• Không có bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát về sự bảo vệ chống lại nhồi máu cơ tim ở phụ nữ có hoặc không có bệnh mạch vành (CAD) dùng HRT phối hợp oestrogen- progestogen hoặc oestrogen đơn độc.

Liệu pháp phối hợp oestrogen-progestogen

• Nguy cơ tương đối CAD tăng nhẹ khi dùng HRT phối hợp giữa oestrogen và progestogen. Vì nguy cơ tuyệt đối cơ bản CAD phụ thuộc nhiều vào tuổi tác nên ở phụ nữ khỏe mạnh ở tuổi gần mãn kinh, số các ca CAD tăng thêm do sử dụng oestrogen – progestogen là rất ít, nhưng sẽ tăng lên khi nhiều tuổi hơn.

Liệu pháp oestrogen đơn độc

• Dữ liệu ngẫu nhiên có kiểm soát cho thấy nguy cơ CAD không tăng thêm ở phụ nữ phẫu thuật cắt tử cung dùng oestrogen đơn độc.

Đột quỵ não

• Liệu pháp oestrogen-progestogen phối hợp và liệu pháp oestrogen đơn độc làm tăng nguy cơ đột quỵ não lên 1,5 lần. Liên quan này không phụ thuộc vào tuổi hay thời gian trước khi mãn kinh. Tuy nhiên, vì rằng nguy cơ đột quỵ thông thường phụ thuộc nhiều vào tuổi, nên nguy cơ đột quỵ nói chung ở phụ nữ dùng HRT cũng sẽ tăng theo tuổi (xem mục “Tác dụng không mong muốn”).

Các trường hợp khác

• Oestrogen có thể gây giữ nước, vì vậy bệnh nhân rối loạn chức năng tim hay thận cần được theo dõi cẩn thận.
• Phụ nữ tăng nồng độ lipid trong máu (tăng triglyceride máu) nên được theo dõi sát khi điều trị bằng HRT (dù chỉ dùng oestrogen hay chế phẩm kết hợp). Trong những trường hợp hiếm gặp mức lipid máu (triglyceride) tăng quá cao dẫn tới viêm tụy khi điều trị bằng oestrogen cho những trường hợp này.
• Oestrogens làm tăng globulin liên kết tuyến giáp (TBG), dẫn tới tăng tổng lượng hormon tuyến giáp trong tuần hoàn. Hormon tuyến giáp trong tuần hoàn được xác định bởi iodin liên kết với protein (PBI), hàm lượng T4 (đo bằng cột hoặc bằng miễn dịch huỳnh quang) hoặc T3 (đo bằng miễn dịch huỳnh quang). Sự giảm hấp thụ hạt T3 phản ánh TBG tăng cao. Nồng độ T3 và T4 tự do là không đổi. Các protein liên hợp khác có thể cũng tăng cao trong huyết thanh, tức là globulin liên kết với corticoid (CBG), globulin liên kết với hormone sinh dục (SHBG) dẫn tới tăng lượng corticosteroid và steroid sinh dục trong tuần hoàn chung. Nồng độ hormon tự do hoặc có hoạt tính sinh học là không thay đổi. Nồng độ các protein khác trong huyết tương cũng có thể tăng lên (chất nền tiền chất angiotensin/renin, alpha-I antitrypsin, ceruloplasmin).
• Sử dụng HRT không cải thiện chức năng nhận thức. Có một vài dẫn chứng về sự tăng nguy cơ khủng hoảng thần kinh ở phụ nữ ngoài 65 tuổi bắt đầu dùng HRT cả chế phẩm phối hợp liên tục hoặc oestrogen đơn độc.
• Không dùng thuốc này nếu có vấn đề về di truyền hiếm gặp như: không dung nạp galactose, thiếu hụt lactase Lapp hoặc kém hấp thu glucose-galactose.
• Trị liệu phối hợp oestrogen và progestogen này không phải là thuốc tránh thai.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai

• Không dùng Femoston 1/10 trong thời kỳ mang thai. Nếu mang thai trong khi đang điều trị bằng Femoston 1/10 này thì cần ngừng thuốc ngay lập tức.
• Các kết quả của hầu hết các nghiên cứu dịch tễ học từ trước đến nay liên quan đến tiếp xúc vô tình giữa bào thai với hỗn hợp oestrogen và progestogen cho thấy không có tác dụng gây quái thai hoặc gây độc cho bào thai. Không có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng các dydrogesterone/estradiol ở phụ nữ mang thai.

Thời kỳ cho con bú

• Không dùng Femoston 1/10 nếu đang cho con bú.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

• Femoston 1/10 không có hoặc có ảnh hưởng không đáng kể trên khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Estradiol

Hấp thu

• Khả năng hấp thu của estradiol phụ thuộc vào kích thước tiểu phân, estradiol dạng vi tiểu phân hấp thu ngay qua đường tiêu hóa.
• Bảng sau đây đưa ra các thông số dược động học trung bình ở trạng thái ổn định của estradiol (E2), estron (El) và estron sulphat (E1S) cho mỗi liều estradiol dạng vi tiểu phân. Dữ liệu được thể hiện là giá trị trung bình (SD).

Estradiol 1mg

Thông số	E2 (estradiol)	E1 (estron)	Thông số	E1S (estron sulphat)
Cmax (pg/ml)	71 (36)	310 (99)	Cmax (ng/ml)	9,3 (3,9)
Cmin (pg/ml)	18,6 (9,4)	114 (50)	Cmin (ng/ml)	2,099 (1,340)
Cav (pg/ml)	30,1 (11,0)	194 (72)	Cav(ng/ml)	4,695 (2,350)
AUCt0-24 (pg.h/ml)	725 (270)	4767 (1857)	AUC0-24 (ng.h/ml)	112,7 (55,1)

Phân bố

• Oestrogen đã được tìm thấy cả ở dạng tự do và dạng liên kết .
• Khoảng 98-99% estradiol liên kết với protein huyết tương trong đó có khoảng 30-52% liên kết với albumin và 46-69% liên kết yếu globulin gắn với hormon sinh dục (SHBG).

Chuyển hóa

• Sau khi uống, estradiol bị chuyển hóa rất mạnh. Các chất chuyển hóa không liên kết và liên kết chủ yếu là estron và estron sulphat. Những chất chuyển hóa này có thể góp phần vào hoạt tính của oestrogen, hoặc trực tiếp hay sau khi chuyển dạng thành estradiol. Estron sulphat có thể tham gia vào tuần hoàn gan-ruột.

Thải trừ

• Trong nước tiểu, các hợp chất chính là các glucuronide của estron và estradiol. Thời gian bán thải từ 10 -16 giờ.
• Oestrogen được tiết vào sữa mẹ.

Sự phụ thuộc vào liều dùng và thời gian

• Sau khi uống Femoston 1/10 mỗi ngày, nồng độ estradiol đạt đến trạng thái ổn định sau khoảng 5 ngày. Nhìn chung nồng độ ổn định đạt được trong vòng 8 đến 11 ngày dùng thuốc.

Dydrogesterone

Hấp thu

• Sau khi uống, dydrogesterone nhanh chóng được hấp thu với Tmax từ 0,5 đến 2,5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của dydrogesterone (uống liều 20 mg so với tiêm tĩnh mạch 7,8 mg) là 28 %.
• Bảng sau đây cung cấp các thông số dược lực học liều đơn trung bình của dydrogesterone (D) và dihydrodydrogesterone (DHD).

Dydrogesterone 10 mg
Thông số	D	DHD
Cmax (ng/mL)	2,54 (1,80)	62,50 (33,10).
Cmin (ng/mL)	0,13 (0,07)	3,70 (1,67)
Cav (ng/mL)	0,42 (0,25)	13,04 (4,77)
AUC0-t (ng.h/mL)	9,14 (6,43)	311,17 (114,35)

Phân bố

• Sau khi tiêm tĩnh mạch dydrogesterone, thể tích phân bố tĩnh của thuốc vào khoảng 1400 lít. Hơn 90% dydrogesterone và DHD liên kết với protein huyết tương

Chuyển hóa

• Sau khi được dùng đường uống, dydrogesterone nhanh chóng bị chuyển hóa thành DHD. Nồng độ chất chuyển hóa chính 20β-dihydrodydrogesterone (DHD) đạt đỉnh vào khoảng 1,5 giờ sau khi uống. Nồng độ DHD trong huyết tương cao hơn đáng kể so với thuốc mẹ. Tỉ số AUC và Cmax của DHD và chất mẹ lần lượt vào khoảng 40 và 25. Nửa đời bán thải trung bình của dydrogesterone và DHD thay đổi lần lượt giữa 5 đến 7 và 14 đến 17 giờ. Một đặc điểm chung của tất cả các chất chuyển hóa là sự lưu giữ cấu hình 4,6 dien-3-on của chất mẹ và sự mất đi của 17ẞ-hydroxy. Điều này giải thích sự mất tác dụng của oestrogen và androgen của dydrogesterone.

Thải trừ

• Sau khi uống dydrogesterone kể trên, khoảng 63% liều bị thải trừ qua đường niệu. Hệ số thanh thải huyết tương tổng số là 6,4 lít/ phút. Trong vòng 72 giờ thuốc bị thải trừ hoàn toàn. DHD có mặt trong nước tiểu chủ yếu dưới dạng liên hợp với acid glucuronic.

Sự phụ thuộc vào liều dùng và thời gian

• Dược động học của liều đơn (dùng 1 lần duy nhất) và liều đa là tuyến tính trong khoảng liều uống từ 2,5 đến 10 mg. So sánh động học đơn liều và đa liều cho thấy rằng dược động học của dydrogesterone và DHD không thay đổi bởi liều nhắc lại. Trạng thái ổn định đạt được sau 3 ngày điều trị.

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Estradiol

• Hoạt chất 17ẞ-estradiol đã được xác định về mặt hóa học và sinh học là estradiol nội sinh ở người.
• Thuốc thay thế cho oestrogen đã bị giảm tiết ở phụ nữ mãn kinh, và làm giảm nhẹ triệu chứng mãn kinh.
• Oestrogen giúp tránh mất xương do mãn kinh hoặc phẫu thuật buồng trứng.

Dydrogesterone

• Dydrogesterone là một progestogen dùng đường uống có hoạt tính tương đương với progestogen dùng đường tiêm truyền.
• Vì rằng oestrogen kích thích sự phát triển của nội mạc tử cung nên oestrogen làm tăng nguy cơ tăng sản nội mạc tử cung và ung thư nội mạc tử cung. Sử dụng thêm progestogen làm giảm mạnh nguy cơ tăng sản nội mạc tử cung do oestrogen gây ra ở phụ nữ không phẫu thuật tử cung.

Bảo quản

• Để thuốc nơi khô ráo, tránh ẩm, tránh ánh sáng.
• Nhiệt độ không quá 30℃.
• Để xa ngoài tầm tay trẻ em.

Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất