Thành phần

Mỗi viên Dung dịch tiêm chứa:

Thông tin thành phần	Hàm lượng
Epirubicin hydroclorid	50mg

Công dụng (Chỉ định)

Chỉ định chính của Epirubicin 50mg/25ml:

• Ung thư vú.
• Ung thư bề mặt bàng quang.

Cách dùng & Liều dùng

Cách dùng

• Epirubicin kích ứng mô rất mạnh nên được dùng theo đường tĩnh mạch, không được tiêm bắp thịt hoặc dưới da. Dung dịch để dùng phải được pha bởi người có kinh nghiệm, không mang thai và phải mang phương tiện bảo vệ (ví dụ: găng cao su). Phải rửa tay sau khi đã tháo bỏ găng. Nếu da, niêm mạc, mắt bị tiếp xúc với thuốc, thì phải rửa ngay bằng thật nhiều nước, xà phòng và nước hoặc dung dịch natri bicarbonat. Tránh dùng bàn chải cứng làm xước da và phải theo dõi y khoa ngay. Trước khi dùng phải kiểm tra các dung dịch epirubicin để tiêm xem có vẩn đục hay thay đổi màu sắc không. Không nên tiêm trực tiếp thuốc vào tĩnh mạch mà phải truyền vào tĩnh mạch thuốc pha trong dung dịch NaCl 0,9% hoặc dextrose 5%, thời gian tiêm là từ 3 đến 5 phút. Nếu truyền tĩnh mạch thì thời gian truyền có thể tới 30 phút. Tránh dùng các tĩnh mạch ở trên khớp hoặc tĩnh mạch ở xa. Tránh tiêm vào các tĩnh mạch nhỏ hoặc tiêm nhiều lần vào cùng một tĩnh mạch vì tĩnh mạch dễ bị xơ cứng. Phải hết sức tránh, không được để thuốc thoát khỏi mạch. Tốc độ truyền phụ thuộc vào thể tích dịch truyền và liều, thường là khoảng 3 – 20 phút. Nếu thấy nổi ban đỏ dọc theo tĩnh mạch được truyền hoặc cơn bốc hỏa ở mặt thì có thể là do truyền quá nhanh và sau đó có thể bị viêm tĩnh mạch tại chỗ hoặc viêm tắc tĩnh mạch. Thuốc có thể thoát mạch mà không có triệu chứng đau rát, thậm chí ngay cả khi hút máu qua kim truyền vẫn thấy máu trở về bình thường. Nếu thấy có bất kỳ dấu hiệu nào là thuốc thoát mạch thì phải ngừng ngay và tìm chỗ khác để truyền. Epirubicin dễ gây nôn; có thể cho thuốc chống nôn trước khi dùng.
• Với nồng độ dùng trong điều trị, epirubicin không bị ánh sáng phân hủy đáng kể; do đó không cần thiết đặc biệt phải tránh ánh sáng trong khi dùng. Tuy nhiên, ở nồng độ thấp (dưới 500 microgam/ml) thì thuốc bị ánh sáng phân hủy nhiều.
• Khi sử dụng, có thể pha loãng chế phẩm (trong dãy nồng độ 0,5mg/ml – 2mg/ml) bằng dung dịch NaCl 0,9% hoặc dung dịch dextrose 5% rồi sử dụng theo đường tĩnh mạch. Tuy nhiên, để đảm bảo không bị nhiễm vi sinh vật, thuốc cần phải được dùng ngay sau khi pha. Nếu chưa dùng ngay, phải bảo quản dung dịch sau pha ở nhiệt độ 2 – 8 độ C trong thời gian không quá 12 giờ.

Liều dùng

• Để có kết quả điều trị tốt nhất với ít tác dụng phụ nhất, liều epirubicin phải được căn cứ vào đáp ứng lâm sàng, tim mạch, gan, thận, huyết học cũng như dung nạp thuốc của bệnh nhân và vào hóa trị liệu, xạ trị đang được sử dụng.
• Nếu dùng epirubicin một mình thì liều thường dùng là 60 – 90 mg/m² tiêm một lần, lặp lại sau 3 tuần; có thể chia liều này cho 2 – 3 ngày nếu cần. Để điều trị ung thư giai đoạn cuối, dùng 12,5 – 25 mg/m², tuần 1 lần.

Điều trị ung thư vú sau phẫu thuật có hạch nách:

• Liều ban đầu được khuyên dùng là 100 – 120 mg/m² được tiêm vào ngày 1 của chu kỳ hoặc chia làm liều đều nhau tiêm vào ngày 1 và ngày 8 của mỗi chu kỳ. Liều này được lặp lại cách nhau 3 – 4 tuần. Trong thử nghiệm lâm sàng phác đồ 1 (FEC-100), 100 mg/m² epirubicin, 500 mg/m² fluorouracil và 500 mg/m² cyclophosphamid tất cả được truyền tĩnh mạch vào ngày 1, chu kỳ là 21 ngày và dùng trong 6 chu kỳ. Trong thử nghiệm phác đồ 2 (CEF-120), 60mg/m² epirubicin và 500 mg/m² fluorouracil được truyền tĩnh mạch vào ngày 1 và ngày 8 của mỗi chu kỳ, kết hợp với uống 75 mg/m² cyclophosphamid vào ngày 1 và ngày 14 của mỗi chu kỳ, chu kỳ dài 28 ngày, trị liệu kéo dài 6 chu kỳ. Trong thời gian điều trị có thể dùng đồng thời cotrimoxazol hoặc 1 fluoroquinolon để phòng nhiễm khuẩn.
• Sau chu kỳ điều trị đầu tiên phải xem xét việc chỉnh liều dựa vào độc tính lên huyết học và ngoài huyết học. Nếu sau chu kỳ điều trị mà bệnh nhân có tiểu cầu giảm < 5,0 x 10^10/lít (50 000/mm³), số lượng bạch cầu trung tính < 2,5 x 10^8/lít (250/mm³), có sốt giảm bạch cầu hoặc bị nhiễm độc độ 3 hoặc 4 thì liều của mỗi thuốc chống ung thư cho ngày 1 của chu kỳ tiếp theo chỉ là 75% liều của chu kỳ trước. Ngày 1 của chu kỳ tiếp theo phải hoãn lại cho đến khi số lượng tiểu cầu ít nhất cũng phải là 1,0 x 10^11/lít (100 000/mm³), số lượng bạch cầu trung tính ít nhất là 1,5 x 10^9/lít (1500/mm³) và nhiễm độc không phải huyết học máu giảm xuống độ 1 hoặc tốt hơn. Với bệnh nhân dùng phác đồ chia nhỏ 2 lần vào ngày 1 và ngày 8 của chu kỳ thì liều anthracyclin, fluorouracil và cyclophosphamid vào ngày 8 chỉ bằng 75% liều của ngày 1 nếu số lượng tiểu cầu là 7,5 x 10^10/lít (75 000 – 100000/mm³), số lượng bạch cầu trung tính là 1,0 x 10^9/lít (1 000 – 1 499/mm). Nếu số lượng tiểu cầu vào ngày 8 < 7,5 x 10^10/lít (75 000/mm³) hoặc số lượng bạch cầu trung tính <1,0 x 10^9/lít (1000/mm³), hoặc bị nhiễm độc không phải huyết học độ 3 hoặc 4 thì không dùng các thuốc này vào ngày 8.

Điều trị ung thư bàng quang:

• Truyền nhỏ giọt thuốc vào bàng quang, mỗi tuần 50 mg trong 50 ml dung dịch NaCl 0,9% hoặc nước cất để được dung dịch có nồng độ 0,1%, dùng trong 8 tuần. Nếu có dấu hiệu viêm bàng quang do hóa chất thì giảm liều mỗi tuần xuống còn 30 mg trong 50 ml. Với carcinom tại chỗ, nếu dung nạp được thì có thể tăng liều tới 80 mg trong 50 ml mỗi tuần. Để tránh tái phát ở bệnh nhân đã cắt bỏ khối u qua niệu đạo dùng liều 50 mg/tuần trong 4 tuần; sau đó 50 mg mỗi tháng 1 lần trong 11 tháng. Phải giữ các dung dịch ở trong bàng quang 1 giờ sau khi được bơm vào.
• Kết hợp xạ trị với epirubicin làm tăng độc tính lên tế bào; bởi vậy thường không kết hợp xạ trị với các thuốc chống ung thư. Xạ trị được hoãn lại khi hóa trị đã chấm dứt để tránh độc tính chồng lên nhau. Epirubicin làm tăng độc tính của tia xạ lên tế bào. Dùng epirubicin sau xạ trị có thể gây đáp ứng viêm nhắc lại ở chỗ bị chiếu xạ.

Trường hợp đặc biệt:

Suy tủy (do điều trị mạnh hoặc có từ trước, hoặc ung thư tủy thể thâm nhiễm):

• Giảm liều epirubicin chu kỳ ban đầu còn 75 – 90 mg/m².

Suy gan:

• Phải giảm liều.
• Trong thử nghiệm lâm sàng, nồng độ bilirubin huyết thanh 1,2 – 3 mg/100 ml, hoặc nồng độ AST gấp 2 – 4 lần giới hạn trên của bình thường: giảm 50% liều epirubicin ban đầu được khuyến cáo.
• Nếu bilirubin > 3 mg/100 ml hoặc nồng độ AST gấp 4 lần giới hạn trên của bình thường: dùng 25% liều ban đầu.
• Nếu suy gan nặng: không dùng epirubicin.

Suy thận nặng (nồng độ creatinin huyết thanh > 5 mg/100 ml):

• Có thể phải giảm liều.
• Chưa có số liệu nghiên cứu trên người đang được thẩm phân.

Quá liều

Làm gì khi dùng quá liều?

Triệu chứng:

• Còn thiếu tài liệu về quá liều epirubicin.  Do việc điều trị epirubicin chi được tiến hành tại các trung tâm chuyên khoa nên ít xảy ra ngộ độc do quá liều.
• Các triệu chứng quá liều có thể là đau miệng, cảm giác rét run, phân có máu (tươi hoặc đen), ho ra máu, thiểu niệu, khó thở, nghẹn.

Xử trí:

• Điều trị hỗ trợ bao gồm kháng sinh liệu pháp, truyền máu, truyền tiểu cầu, các yếu tố kích thích quần thể tế bào (colony stimulating factors), chăm sóc tăng cường cho tới khi hết các triệu chứng nhiễm độc.
• Cần theo dõi cẩn thận vì suy tim, giảm huyết cầu có thể xảy ra sau nhiều tháng.
• Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Làm gì khi quên 1 liều?

• Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Chống chỉ định

• Người quá mẫn với epirubicin, với các anthracyclin, các anthracenedion hoặc bất kỳ thành phần nào của chế phẩm.
• Người bệnh có số lượng bạch cầu trung tính dưới 1,5 x 10⁹/lít (1.500/mm³).
• Người bị bệnh cơ tim nặng, suy gan, người mới bị nhồi máu cơ tim.
• Người từng điều trị bằng anthracyclin với liều tích tụ tối đa.

Tác dụng phụ

• Epirubicin hydroclorid là thuốc có độc tính cao, chỉ số điều trị thấp. Đáp ứng điều trị thường đi kèm với bị dấu hiệu bị ngộ độc. Tác dụng độc chính của thuốc là lên các mô bình thường tăng sinh nhanh, nhất là của tủy xương ống tiêu hóa, niêm mạc miệng, nang lông.
• Toàn thân: Sốt, chán ăn, nhiễm khuẩn, phản vệ (hiếm).
• Tại chỗ: Kích ứng tĩnh mạch, hoại tử ở chỗ thuốc thoát mạch khi tiêm.
• Da, niêm mạc: Rụng tóc, viêm niêm mạc, da và móng bị sẵn màu, mẫn cảm với ánh sáng, viêm kết mạc, viêm giác mạc, nổi mẩn, ngứa, nổi ban.
• Máu: Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt có phục hồi, bạch cầu hạt giảm vào ngày 10 – 14, trở về mức trước khi dùng thuốc vào ngày 21. Tủy xương có thể bị ức chế mạnh. Tác dụng phụ thuộc liều.
• Tiêu hóa: Nôn, buồn nôn, ỉa chảy.
• Tim mạch: Các biểu hiện sớm là nhịp nhanh xoang, điện tâm đồ bất thường (sóng ST-T biến đổi không đặc hiệu), blốc nhĩ thất, nhịp nhanh thất. Các biểu hiện muộn: Tổn thương cơ tim, giảm phân số bơm máu của thất trái, suy tim sung huyết có thể dẫn đến tử vong. Nguy cơ ngộ độc lên tim tăng nếu có bệnh tim trước đó, chiếu xạ vùng trung thất, vùng trước tim, đã được điều trị trước đó bằng các anthracyclin hoặc anthracedion, dùng đồng thời với các thuốc có độc tính với tim. Tác dụng độc lên tìm phụ thuộc vào liều epirubicin tích tụ và biểu hiện giới hạn liễu tích tụ gây độc. Xác suất bị suy tim ứ huyết ứng với liều tích tụ epirubicin ứng với liều 550, 700 và 900 mg/m² là 0,9; 1,6 và 3,3%. Nguy cơ suy tim ứ huyết tăng nhanh khi tổng liều tích tụ vượt quá 900 mg/m². Cần đánh giá phân số tống máu của tâm thất trái thường xuyên và ngừng thuốc ngay khi có dấu hiệu suy tim. Với các bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm độc epirubicin phải theo dõi thật chặt chẽ chức năng tim và cân nhắc lợi ích của dùng thuốc với nguy cơ bị suy tim. Viêm tắc tĩnh mạch, huyết khối động mạch, tắc động mạch cảnh có thể xảy ra.
• Thần kinh: Cơn bốc hỏa, ngủ vùi.
• Tiết niệu, sinh dục: Vô kinh không hồi phục ở phụ nữ, có thể gây rối loạn thể nhiễm sắc ở tỉnh trùng người. Bệnh nhân nam được điều trị bằng epirubicin cần dùng biện pháp tránh thai.

Tương tác thuốc

• Epirubicin tương tác với các thuốc chống ung thư khác: Làm tăng tác dụng được lý cũng như độc tính của nhau. Nếu dùng kết hợp với các thuốc chống ung thư khác thì phải giảm liều epirubicin.
• Dùng epirubicin ngay sau paclitaxel làm tăng độc tính của epirubicin, có thể do paclitaxel làm epirubicin chậm chuyển hóa thành epirubicinol là chất chuyển hóa ít độc lên tủy xương hơn.
• Epirubicin và thuốc có độc tính lên tim. Các thuốc có tác dụng lên tim có khả năng gây suy tim ứ máu (ví dụ: các thuốc chẹn kênh calci như verapamil).
• Epirubicin và chiếu xạ: Có thể làm tăng độc tính và phản ứng viêm ở chỗ bị chiếu tia.
• Cimetidin làm tăng nồng độ epirubicin.
• Epirubicin và các thuốc có tác dụng lên gan: Epirubicin bị chuyển hóa mạnh ở gan nên chức năng gan có thể bị thay đổi khi dùng đồng thời với các thuốc có tác động lên gan, ảnh hưởng lên chuyển hóa, dược động, tác dụng và độc tính của thuốc đỏ.
• Epirubicin làm giảm hấp thu phenytoin.
• Epirubicin ức chế chuyển hóa của fluorouracil.

Lưu ý (Thận trọng khi sử dụng)

Thận trọng khi sử dụng

• Trẻ em và người già có nguy cơ cao bị độc lên tim.
• Người bị suy gan: Không dùng cho người bị suy gan nặng. Phải giảm liều cho người bị suy gan nhẹ và vừa.
• Người bị suy thận: Phải giảm liều cho người bị suy thận nặng.
• Người bị suy tủy xương: Cần phải giảm liều.
• Epirubicin rất độc và phải được các thầy thuốc chuyên khoa có kinh nghiệm chỉ định và giám sát điều trị. Bệnh nhân phải được thông báo các triệu chứng nhiễm độc do thuốc (viêm miệng, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, nhiễm khuẩn toàn thân) trước khi bắt đầu trị liệu bằng epirubicin. Trước và trong khi điều trị bằng epirubicin, phải theo dõi các chỉ số huyết học, chức năng gan, thận và tim. Phải giám sát các biểu hiện lâm sàng của suy tủy (giảm bạch cầu hạt, nhiễm khuẩn) và nhiễm độc tim (suy tim sung huyết) do liều tích lũy của epirubicin, đặc biệt là ở người cao tuổi và trẻ em. Phải ngừng ngay epirubicin khi có dấu hiệu đầu tiên của chức năng tim bị tổn thương.

Phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai:

• Epirubicin gây đột biến, ung thư. Không dùng epirubicin cho phụ nữ mang thai.
• Cần giải thích cho phụ nữ trong tuổi sinh đẻ biết về các nguy cơ đối với thai khi dùng epirubicin.
• Người đang được điều trị bằng epirubicin cần tránh mang thai.

Thời kỳ cho con bú:

• Không biết rõ epirubicin có được phân bố trong sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, vì các anthracyclin khác có vào sữa và do epirubicin có khả năng gây ra các phản ứng phụ khác rất nặng ở trẻ em nên người mẹ phải dừng cho con bú khi được điều trị bằng epirubicin.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

• Chưa thấy thông tin ảnh hưởng khi lái xe và vận hành máy.

Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

• Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 90 mg/m² và 120 mg/m² cho bệnh nhân ung thư, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết thanh tương ứng là 817 nanogam/ml và 1184 nanogam/ml. Nếu tiêm liều 150 mg/m², nồng độ đỉnh trong huyết thanh là 3088 nanogam/ml đạt được sau 14 phút. Truyền tĩnh mạch liên tục epirubicin liều 6mg/m²/ngày: nồng độ ổn định trong huyết thanh đạt được sau 78 giờ và dao động từ 3 đến 15 microgam/lít; nồng độ epirubicin tương ứng là 0,4 – 4 microgam/lít. 77% thuốc gắn vào protein.
• Epirubicin được phân bố rất nhanh và nhiều vào các mô, nửa đời phân bố là 0,13 – 0,21 giờ. Thể tích phân bố trung bình sau một liều 60 – 150 mg/m là 21 – 27 lít/kg. Epirubicin bị chuyển hóa mạnh ở gan, tạo thành epirubicinol (13-hydroxyepirubicin) có hoạt tính và một lượng đáng kể các dẫn xuất glucuronic không có hoạt tính. Epirubicin được đào thải chủ yếu qua mật; thời gian bán thải huyết tương vào khoảng 30 – 40 giờ. Thời gian bán thải của epirubicinol là 20 – 31 giờ. Khoảng 20 – 27% được đào thải qua thận, trong đó 6% là dưới dạng không đổi, còn lại là dưới dạng epirubicinol và các chất chuyển hóa khác. 10% liều được tìm thấy trong nước tiểu trong vòng 48 giờ. Thanh thải toàn thân là 1 – 1,5 lít/phút. Thuốc không qua hàng rào máu não.

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

• Epirubicin là 4’- epime của doxorubicin và là dẫn chất bán tổng hợp của daunorubicin. Thuốc thuộc nhóm anthracyclin có tác dụng gây độc cho tế bào tương tự như doxorubicin và daunorubicin. Cơ chế tác dụng được cho là thuốc tạo thành một phức hợp với DNA bằng cách xen vào giữa các cặp base dẫn đến ức chế tổng hợp DNA và ức chế tổng hợp RNA phụ thuộc DNA. Sự tổng hợp protein cũng bị ức chế. Sự xen kẽ của thuốc vào giữa các cặp base kích hoạt topoisomerase làm tách rời DNA và tế bào bị chết. DNA helicase cũng bị ức chế nên sự sao chép và phiên mã bị ngăn chặn. Epirubicin cũng tạo ra các gốc tự do độc với tế bào. Các nghiên cứu trên động vật và test in vitro cho thấy cơ chế tác dụng và tác dụng chống khối u của epirubicin và doxorubicin tương tự nhau nhưng epirubicin có chỉ số điều trị tốt hơn, ít độc tính về huyết học và tim hơn khi dùng liều tương đương tính theo mol. Để gây mức độ suy tủy tương đương, liều epirubicin có thể cao hơn liều doxorubicin khoảng 20%. Do có cùng cơ chế tác dụng, epirubicin và doxorubicin có phổ tác dụng tương tự chống nhiều u đặc và ung thư máu. In vitro có sự kháng chéo hoàn toàn giữa 2 anthracyclin này.
• Thuốc được dùng để điều trị ung thư vú và ung thư bề mặt bàng quang. Epirubicin còn được dùng kết hợp với các thuốc chống ung thư khác để điều trị bệnh bạch cầu cấp, u lympho, đa u tủy xương, một số khối u rắn như ung thư Wilm’s, ung thư dạ dày.

Bảo quản

• Để thuốc nơi khô ráo, tránh ẩm, tránh ánh sáng.
• Nhiệt độ không quá 30℃.
• Để xa ngoài tầm tay trẻ em.

Hạn dùng

24 tháng kể từ ngày sản xuất