Thành phần

Mỗi viên Viên nang cứng chứa:

Thông tin thành phần	Hàm lượng
Dutasteride	0.5mg
Tamsulosine	0.4mg

Công dụng (Chỉ định)

Chỉ định chính của Duodart 0.5mg/0.4mg:

• Dùng để điều trị bệnh phì đại lành tính tuyến tiền liệt có mức độ triệu chứng từ vừa đến nặng.
• Thuốc làm giảm nguy cơ bí tiểu cấp tính và phẫu thuật ở bệnh nhân phì đại lành tính tiền liệt tuyến có triệu chứng mức độ vừa đến nặng.

Cách dùng & Liều dùng

Cách dùng

• Thuốc dùng đường uống.

Liều dùng

Nam giới trưởng thành (gồm cả người cao tuổi):

• Liều khuyến cáo của Duodart là một viên nang (0.5mg/0.4mg) uống khoảng 30 phút sau cùng một bữa ăn mỗi ngày. Nên nuốt nguyên viên nang, không nên nhai hoặc mở nang ra. Tiếp xúc với chất chứa trong viên nang dutasteride trong nang vỏ cứng có thể gây nên kích ứng niêm mạc miệng – hầu họng.

Suy thận:

• Ảnh hưởng của suy thận đến dược động học của dutasteride-tamsulosin chưa được nghiên cứu. Tuy nhiên, dữ liệu là không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.

Suy gan:

• Ảnh hưởng của suy gan đến dược động học của dutasteride-tamsulosin chưa được nghiên cứu. Chống chỉ định dùng thuốc Duodart cho những bệnh nhân bị suy gan nặng.

Quá liều

Làm gì khi dùng quá liều?

• Không có sẵn dữ liệu liên quan đến quá liều Duodart. Các mục sau đây phản ánh thông tin có sẵn đối với các thành phần riêng rẽ.

Dutasteride

• Trong những nghiên cứu trên người tình nguyện, những liều đơn dutasteride lên đến 40 mg/ngày (gấp 80 lần liều điều trị) trong 7 ngày không thấy quan ngại đáng kể nào về tính an toàn. Trong các nghiên cứu lâm sàng, khi cho bệnh nhân dùng liều 5 mg mỗi ngày trong 6 tháng, không thấy có thêm tác dụng không mong muốn nào ngoài những tác dụng không mong muốn đã gặp ở liều điều trị 0.5 mg.
• Do không có thuốc giải độc đặc hiệu cho dutasteride nên trong trường hợp nghi ngờ quá liều thì nên tiến hành điều trị triệu chứng và dùng các biện pháp hỗ trợ thích hợp.

Tamsulosin

• Trong trường hợp hạ huyết áp cấp tính xảy ra sau khi quá liều tamsulosin hydrochloride, nên có sự hỗ trợ về tim mạch. Sự phục hồi huyết áp và bình thường hóa nhịp tim có thể đạt được bằng cách để bệnh nhân nằm xuống. Nếu cách này không đủ hiệu quả, dùng các chất làm tăng thể tích và nếu cần nên dùng thuốc co mạch và chức năng thận nên được theo dõi và hỗ trợ nếu cần. Dữ liệu từ phòng thí nghiệm cho thấy tamsulosin hydrochloride liên kết 94% đến 99% với protein huyết tương; do đó, thẩm tách dường như không có ích trong việc loại tamsulosin ra khỏi cơ thể.

Làm gì khi quên 1 liều?

• Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.

Chống chỉ định

• Bệnh nhân đã được biết quá mẫn với dutasteride, với các chất ức chế 5-alpha-reductase khác, tamsulosin hydrochloride hay với bất cứ thành phần nào của chế phẩm (Xem phần Tá dược).
• Phụ nữ và trẻ em (xem phần Thai kỳ và cho con bú).
• Bệnh nhân có tiền sử tụt huyết áp tư thế và bệnh nhân suy gan nặng.

Tác dụng phụ

• Chưa có nghiên cứu lâm sàng được tiến hành với DUODART; tuy nhiên, thông tin về việc dùng đồng thời thì có sẵn từ nghiên cứu CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin), một nghiên cứu so sánh dutasteride 0,5 mg và tamsulosin 0,4 mg dùng một lần/ngày trong 4 năm dưới dạng phối hợp hoặc đơn trị liệu.
• Thông tin về hồ sơ tác dụng không mong muốn của các thành phần riêng rẽ (dutasteride và tamsulosin) cũng được cung cấp.

Điều trị phối hợp Dutasteride và Tamsulosin

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng

• Các tác dụng không mong muốn có liên quan đến thuốc (với số ca mắc mới tích lũy ≥ 1%) được đánh giá bởi nghiên cứu viên đã được báo cáo trong nghiên cứu CombAT.

Tác dụng không mong muốn	Tỷ lệ mắc mới trong thời gian điều trị
	Năm 1	Năm 2	Năm 3	Năm 4
Phối hợpa (n)	(n=1610)	(n=1428)	(n=1283)	(n=1200)
Dutasteride	(n=1623)	(n=1464)	(n=1325)	(n=1200)
Tamsulosin	(n=1611)	(n=1468)	(n=1281)	(n=1112)
Bất lựcb
Phối hợp	6%	2%	< 1%	< 1%
Dutasteride	5%	2%	< 1%	< 1%
Tamsulosin	3%	1%	< 1%	< 1%
Thay đổi (giảm) ham muốn tình dụcb
Phối hợp	5%	< 1%	< 1%	0%
Dutasteride	4%	1%	< 1%	0%
Tamsulosin	2%	< 1%	< 1%	< 1%
Rối loạn phóng tinhb
Phối hợp	9%	1%	< 1%	< 1%
Dutasteride	1%	< 1%	< 1%	< 1%
Tamsulosin	3%	< 1%	< 1%	< 1%
Rối loạn về vú ở nam giớic
Phối hợp	2%	< 1%	< 1%	< 1%
Dutasteride	2%	1%	< 1%	< 1%
Tamsulosin	< 1%	< 1%	< 1%	0%
Choáng váng
Phối hợp	1%	< 1%	< 1%	< 1%
Dutasteride	< 1%	< 1%	< 1%	< 1%
Tamsulosin	1%	< 1%	< 1%	0%

• ^aPhối hợp = dutasteride 0,5 mg x 1 lần mỗi ngày + tamsulosin 0,4 mg x 1 lần mỗi ngày.
• ^bNhững tác dụng không mong muốn về tình dục này có liên quan với điều trị bằng dutasteride (kể cả đơn trị liệu và phối hợp với tamsulosin). Các tác dụng không mong muốn này có thể dai dẳng sau khi ngừng điều trị. Vẫn chưa biết vai trò của dutasteride trong sự dai dẳng này.
• ^cBao gồm nhạy đau vú và vú to.

Dutasteride đơn trị liệu

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng

• Trong 3 nghiên cứu giai đoạn III có đối chứng với giả dược so sánh điều trị bằng dutasteride (n=2167) với giả dược (n=2158), các tác dụng không mong muốn liên quan đến thuốc được đánh giá bởi nghiên cứu viên sau 1 và 2 năm điều trị là tương tự về thể loại và tần suất với tác dụng không mong muốn quan sát thấy ở nhóm dùng dutasteride đơn trị liệu của nghiên cứu CombAT (xem bảng trên).
• Không có thay đổi rõ ràng về hồ sơ tác dụng không mong muốn trong 2 năm tiếp theo trong một giai đoạn mở nhãn mở rộng của các nghiên cứu này.

Dữ liệu sau khi lưu hành thuốc

• Ngoài các tác dụng không mong muốn được báo cáo từ các thử nghiệm lâm sàng, các tác dụng không mong muốn của thuốc sau khi lưu hành được liệt kê dưới đây phân loại theo hệ cơ quan và tần suất. Tần suất được định nghĩa như sau: rất phổ biến (≥ 1/10), phổ biến (≥ 1/100 đến < 1/10), không phổ biến (≥ 1/1000 đến < 1/100), hiếm (≥ 1/10.000 đến < 1/1000) và rất hiếm (< 1/10.000) bao gồm các báo cáo riêng lẻ. Các nhóm tần suất xác định từ dữ liệu sau khi lưu hành thuốc được xem như tỷ lệ báo cáo hơn là tần suất thật sự.

Rối loạn hệ miễn dịch

• Rất hiếm: phản ứng dị ứng, bao gồm phát ban, ngứa, mày đay, phù khu trú và phù mạch.

Rối loạn tâm thần

• Rất hiếm: trạng thái trầm cảm.

Rối loạn da và mô dưới da

• Hiếm: Rụng lông tóc (chủ yếu rụng lông trên cơ thể), chứng rậm lông tóc.

Rối loạn vú và hệ sinh sản

• Rất hiếm: Đau tinh hoàn và sưng tinh hoàn.

Đơn trị liệu Tamsulosin

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng và Dữ liệu sau khi lưu hành thuốc

• GSK không giữ cơ sở dữ liệu an toàn cho bất kỳ sản phẩm nào chứa tamsulosin đơn thành phần; do đó, tác dụng không mong muốn và phân loại tần suất dưới đây dựa trên thông tin có sẵn đã được công bố. Trong bảng dưới đây, các phản ứng phổ biến và không phổ biến là nhất quán với các phản ứng được xác định trong thử nghiệm lâm sàng và loại tần suất nhìn chung phản ánh tỷ lệ mắc so với giả dược. Các phản ứng hiếm và rất hiếm là nhất quán với các phản ứng được xác định từ các báo cáo sau khi lưu hành và loại tần suất phản ánh tỷ lệ báo cáo.

	Phân loại tần suất
Nhóm cơ quan hệ thống	Phổ biến (≥ 1/100 < 1/10)	Không phổ biến (≥ 1/1000 < 1/100)	Hiếm (≥ 1/10000 < 1/1000)	Rất hiếm (<1/10000) bao gồm các trường hợp riêng
Rối loạn tim		Đánh trống ngực
Rối loạn tiêu hóa		Táo bón Tiêu chảy Nôn
Rối loạn toàn thân và tại chỗ		Suy nhược
Rối loạn hệ thần kinh	Choáng váng		Ngất
Rối loạn tuyến vú và hệ sinh sản	Xuất tinh bất thường			Chứng cương dương
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất		Viêm mũi
Rối loạn hệ miễn dịch		Phát ban Ngứa Mày đay	Phù mạch	Hội chứng Stevens-Johnson
Rối loạn mạch		Hạ huyết áp tư thế

• Trong các khảo sát sau khi lưu hành thuốc, các báo cáo về Hội chứng IFIS (Intraoperative Floppy Iris Syndrome), một biến thể của hội chứng đồng tử nhỏ, trong quá trình phẫu thuật đục thủy tinh thể có liên quan đến liệu pháp chẹn alpha-1 adrenergic; bao gồm tamsulosin (xem Cảnh báo và Thận trọng).
• Kinh nghiệm sau khi lưu hành thuốc: Thêm vào đó, rung nhĩ, loạn nhịp tim, nhịp tim nhanh, khó thở, chảy máu cam, nhìn mờ, giảm thị lực, ban đỏ đa hình, viêm da bong vảy và khô miệng đã được báo cáo có liên quan đến việc sử dụng tamsulosin.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc.

Tương tác thuốc

• Chưa có nghiên cứu về tương tác thuốc với DUODART. Các mục sau phản ánh thông tin có sẵn đối với các thành phần riêng rẽ.

Dutasteride

• Các nghiên cứu chuyển hóa thuốc in vitro cho thấy dutasteride được chuyển hóa bởi isoenzyme CYP3A4 của cytochrome P450 ở người. Do đó nồng độ dutasteride trong máu có thể tăng lên khi có sự hiện diện của các chất ức chế CYP3A4.
• Số liệu nghiên cứu giai đoạn II cho thấy giảm thanh thải dutasteride khi dùng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 như verapamil (37%) và diltiazem (44%). Ngược lại, không thấy giảm thanh thải khi dùng đồng thời dutasteride với amlodipine, một chất đối kháng kênh calci khác. Giảm thanh thải và từ đó tăng phơi nhiễm với dutasteride khi có sự hiện diện của các chất ức chế CYP3A4 ít có ý nghĩa lâm sàng do phạm vi an toàn rộng (bệnh nhân đã được sử dụng đến gấp 10 lần liều khuyến cáo trong 6 tháng), do đó không cần điều chỉnh liều.
• In vitro, dutasteride không được chuyển hóa bởi các isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 và CYP2D6 của cytochrome P450 ở người.
• Dutasteride không ức chế các enzyme chuyển hóa thuốc của cytochrome P450 ở người trong thử nghiệm in vitro cũng như không gây cảm ứng các isoenzyme CYP1A, CYP2B và CYP3A của cytochrome P450 ở chuột cống và chó trên thử nghiệm in vivo.
• Các nghiên cứu in vitro cho thấy rằng dutasteride không thế chỗ warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon diazepam hay phenytoin trong liên kết với protein huyết tương, các hợp chất loại này cũng không thay thế dutasteride. Các hợp chất đã được tiến hành thử nghiệm về tương tác thuốc ở người bao gồm tamsulosin, terazosin, warfarin, digoxin và cholestyramine và không quan sát thấy những tương tác dược động học hay dược lực học có ý nghĩa lâm sàng.
• Mặc dù chưa tiến hành nghiên cứu tương tác đặc hiệu với các hợp chất khác nhưng khoảng 90% đối tượng trong các nghiên cứu lớn giai đoạn III đã uống dutasteride đồng thời với các thuốc khác. Không quan sát thấy các tương tác bất lợi có ý nghĩa về mặt lâm sàng trong các thử nghiệm lâm sàng khi dutasteride được dùng đồng thời với các thuốc chống tăng lipid máu, các thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE), các thuốc chẹn beta-adrenergic, các thuốc chẹn kênh calci, các corticosteroid, các thuốc lợi tiểu, các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID), các thuốc ức chế phosphodiesterase type V và các kháng sinh nhóm quinolone.

Tamsulosin

• Có nguy cơ trên lý thuyết về tác dụng hạ huyết áp bị gia tăng khi dùng đồng thời tamsulosin hydrochloride với các thuốc có thể hạ huyết áp, bao gồm các thuốc gây mê, thuốc ức chế PDE5 và các thuốc chẹn alpha-1 adrenergic khác. Không nên sử dụng DUODART kết hợp với các thuốc chẹn alpha-1 adrenergic.
• Dùng đồng thời tamsulosin hydrochloride và ketoconazole (một chất ức chế mạnh CYP3A4) làm tăng Cmax và AUC của tamsulosin hydrochloride tương ứng là 2,2 và 2,8 lần. Dùng đồng thời tamsulosin hydrochloride và paroxetine (một chất ức chế mạnh CYP2D6) làm tăng Cmax và AUC của tamsulosin hydrochloride tương ứng là 1,3 và 1,6 lần. Sự gia tăng phơi nhiễm tương tự được dự kiến ở những người chuyển hóa kém CYP2D6 so với những người chuyển hóa rộng rãi CYP2D6 khi dùng đồng thời với chất ức chế mạnh CYP3A4. Ảnh hưởng của việc dùng đồng thời cả hai chất ức chế CYP3A4 và CYP2D6 với tamsulosin hydrochloride chưa được đánh giá trên lâm sàng, tuy nhiên có khả năng tăng phơi nhiễm đáng kể với tamsulosin (xem Cảnh báo và Thận trọng).
• Dùng đồng thời tamsulosin hydrochloride (0,4 mg) và cimetidine (400 mg mỗi 6 giờ trong 6 ngày) làm giảm thanh thải (26%) và tăng AUC (44%) của tamsulosin hydrochloride. Nên thận trọng khi sử dụng DUODART kết hợp với cimetidine.
• Chưa có nghiên cứu xác định về tương tác thuốc – thuốc giữa tamsulosin hydrochloride và warfarin. Kết quả từ các nghiên cứu hạn chế trên in vitro và in vivo không đủ để kết luận. Nên thận trọng khi dùng đồng thời warfarin và tamsulosin hydrochloride.
• Trong 3 nghiên cứu, không thấy có tương tác khi dùng tamsulosin (0,4 mg trong 7 ngày, sau đó 0,8 mg trong 7 ngày) đồng thời với atenolol, enalapril hoặc nifedipine trong 3 tháng; do đó không cần chỉnh liều khi dùng đồng thời các thuốc này với DUODART.
• Dùng đồng thời tamsulosin hydrochloride (0,4 mg/ngày trong 2 ngày, sau đó 0,8 mg/ngày trong 5 đến 8 ngày) và đơn liều theophylline tĩnh mạch (5 mg/kg) không làm thay đổi dược động học của theophylline; do đó không cần chỉnh liều.
• Dùng đồng thời tamsulosin hydrochloride (0,8 mg/ngày) và một liều đơn furosemide tiêm tĩnh mạch (20 mg) làm giảm 11% đến 12% Cmax và AUC của tamsulosin hydrochloride, tuy nhiên những thay đổi này được dự đoán là không có ý nghĩa lâm sàng và không cần chỉnh liều.

Lưu ý (Thận trọng khi sử dụng)

Thận trọng khi sử dụng

• Dutasteride được hấp thu qua da nên phụ nữ và trẻ em phải tránh tiếp xúc với viên nang rò rỉ (xem phần Thai kỳ và cho con bú). Nếu tiếp xúc với viên nang rò rỉ, nên rửa vùng tiếp xúc với xà phòng và nước ngay lập tức.
• Dùng đồng thời tamsulosin hydrochloride với các chất ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ ketoconazole), hoặc ức chế với mức độ kém hơn, các chất ức chế mạnh CYP2D6 (ví dụ paroxetine) có thể làm tăng phơi nhiễm tamsulosin (xem Tương tác). Do đó, tamsulosin hydrochloride không được khuyến cáo ở bệnh nhân đang dùng chất ức chế mạnh CYP3A4 và nên được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân đang dùng một chất ức chế CYP3A4 trung bình (ví dụ erythromycin), một chất ức chế CYP2D6 mạnh hoặc trung bình, phối hợp cả hai chất ức chế CYP3A4 và CYP2D6, hoặc ở bệnh nhân đã được biết là người chuyển hóa kém CYP2D6.
• Ảnh hưởng của suy gan đến dược động học của dutasteride chưa được nghiên cứu. Vì dutasteride được chuyển hóa rộng rãi và có thời gian bán thải từ ba đến năm tuần nên sử dụng DUODART thận trọng ở những bệnh nhân mắc bệnh gan (xem phần Liều lượng và cách dùng và phần Dược động học).

Điều trị phối hợp với Tamsulosin và suy tim

• Trong hai nghiên cứu lâm sàng kéo dài 4 năm, số ca mắc mới suy tim (một nhóm các biến cố đã được báo cáo, chủ yếu gồm suy tim và suy tim sung huyết) ở những bệnh nhân dùng phối hợp dutasteride và một thuốc chẹn alpha, chủ yếu là tamsulosin, cao hơn so với những bệnh nhân không dùng liệu pháp phối hợp. Trong hai nghiên cứu này, số ca mắc mới suy tim thấp (≤ 1%) và khác nhau giữa các nghiên cứu. Không quan sát thấy sự mất cân bằng về số ca mắc mới các biến cố bất lợi về tim mạch nói chung trong cả hai thử nghiệm. Không thiết lập được mối liên quan nhân quả nào giữa dutasteride (đơn trị liệu hay phối hợp với thuốc chẹn alpha) và suy tim (xem phần Các nghiên cứu lâm sàng).

Ảnh hưởng đến kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA-Prostate Specific Antigen) và sự phát hiện ung thư tuyến tiền liệt

• Nên thăm khám trực tràng bằng ngón tay cũng như tiến hành các đánh giá khác để phát hiện ung thư tuyến tiền liệt trên bệnh nhân BPH (Benign Prostatic Hyperplasia: phì đại lành tính tuyến tiền liệt) trước khi dùng DUODART và sau đó nên kiểm tra định kỳ.
• Nồng độ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) là một thành phần quan trọng trong quá trình tầm soát để phát hiện ung thư tuyến tiền liệt. DUODART gây giảm lượng PSA trung bình trong huyết thanh khoảng 50% sau 6 tháng điều trị.
• Bệnh nhân dùng DUODART nên đạt một giá trị PSA cơ bản mới, được thiết lập sau 6 tháng điều trị với DUODART. Khuyến cáo theo dõi thường xuyên giá trị PSA sau đó. Bất kì sự tăng PSA nào được xác nhận từ mức PSA thấp nhất trong khi đang dùng DUODART có thể là dấu hiệu hiện diện của ung thư tuyến tiền liệt (đặc biệt ung thư cấp độ cao) hoặc của việc không tuân thủ điều trị với DUODART và nên được đánh giá cẩn thận, thậm chí cả khi các giá trị này vẫn nằm trong giới hạn bình thường đối với nam giới không dùng chất ức chế 5a-reductase (xem phần Các nghiên cứu lâm sàng). Để đánh giá được giá trị PSA ở bệnh nhân dùng DUODART, nên tìm các giá trị PSA trước đó để so sánh.
• Điều trị với DUODART không gây ảnh hưởng đến việc sử dụng PSA như một công cụ giúp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt sau khi giá trị cơ bản mới đã được thiết lập (xem phần Các nghiên cứu lâm sàng).
• Mức PSA huyết thanh toàn phần trở về giá trị cơ bản trong vòng 6 tháng sau khi ngừng thuốc.
• Tỷ số giữa PSA tự do và PSA toàn phần vẫn hằng định ngay cả dưới tác động của DUODART. Nếu các bác sĩ lâm sàng muốn sử dụng phần trăm PSA tự do như biện pháp bổ sung để phát hiện ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới đang dùng liệu pháp DUODART thì không cần điều chỉnh giá trị này.

Ung thư tuyến tiền liệt và các khối u cấp độ cao (high grade tumour)

• Trong một nghiên cứu kéo dài 4 năm trên hơn 8.000 nam giới tuổi từ 50 đến 75, với kết quả sinh thiết âm tính với ung thư tuyến tiền liệt trước đó và giá trị PSA ban đầu trong khoảng 2,5 ng/mL và 10,0 ng/mL (nghiên cứu REDUCE), 1.517 nam giới đã được chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt. Số mắc mới ung thư tuyến tiền liệt có Gleason 8-10 ở nhóm dùng AVODART (dutasteride) (n=29; 0,9%) cao hơn so với nhóm dùng giả dược (n=19; 0,6%). Không có sự gia tăng số mắc mới ung thư tuyến tiền liệt có Gleason 5-6 hoặc 7-10. Không thiết lập được mối liên hệ nhân quả giữa dutasteride và ung thư tuyến tiền liệt cấp độ cao. Vẫn chưa biết tầm quan trọng trên lâm sàng của sự mất cân bằng về số lượng. Nam giới dùng DUODART nên được đánh giá thường xuyên về nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt bao gồm cả xét nghiệm PSA (xem phần Các nghiên cứu lâm sàng).

Hạ huyết áp

• Cũng như các thuốc chẹn alpha-1 adrenergic khác, hạ huyết áp thế đứng có thể xảy ra ở bệnh nhân điều trị với tamsulosin, trong một số hiếm trường hợp có thể gây ngất.
• Bệnh nhân bắt đầu điều trị với DUODART nên thận trọng ngồi hoặc nằm xuống khi có những dấu hiệu đầu tiên của hạ huyết áp thế đứng (choáng váng và chóng mặt) cho đến khi hết các triệu chứng.
• Nên thận trọng khi dùng đồng thời thuốc chẹn alpha adrenergic bao gồm tamsulosin với thuốc ức chế PDE5. Các thuốc chẹn alpha adrenergic và thuốc ức chế PDE5 đều là thuốc giãn mạch mà có thể làm hạ huyết áp. Sử dụng đồng thời hai nhóm thuốc này có tiềm năng gây hạ huyết áp có triệu chứng (xem Tương tác).

Hội chứng Mống Mắt Mềm trong khi phẫu thuật (Intraoperative Floppy Iris Syndrome – IFIS)

• Đã quan sát thấy Hội chứng Mống Mắt Mềm trong khi phẫu thuật (IFIS, một biến thể của hội chứng đồng tử nhỏ) trong quá trình phẫu thuật đục thủy tinh thể ở một số bệnh nhân điều trị với thuốc chẹn alpha-1 adrenergic, bao gồm cả tamsulosin. IFIS có thể dẫn tới tăng nguy cơ các biến chứng về mắt trong và sau quá trình phẫu thuật.
• Trong quá trình đánh giá tiền phẫu, bác sĩ phẫu thuật đục thủy tinh thể và đội ngũ nhãn khoa nên xem xét liệu bệnh nhân được xếp lịch phẫu thuật đục thủy tinh thể có đang hoặc từng điều trị với DUODART hay không để đảm bảo rằng đã có sẵn các biện pháp thích hợp để xử lý IFIS nếu điều này xảy ra trong quá trình phẫu thuật.
• Việc ngừng dùng tamsulosin 1 đến 2 tuần trước khi phẫu thuật đục thủy tinh thể được xem là có tác dụng chỉ mang tính võ đoán, lợi ích của việc ngừng và khoảng thời gian ngừng liệu pháp trước khi phẫu thuật đục thủy tinh thể vẫn chưa được thiết lập.

Ung thư vú ở nam giới

• Đã có báo cáo về ung thư vú ở nam giới dùng dutasteride trong các thử nghiệm lâm sàng (xem mục Nghiên cứu lâm sàng) và trong quá trình sau khi lưu hành thuốc. Bác sĩ cần hướng dẫn bệnh nhân của mình báo cáo kịp thời bất kỳ thay đổi nào ở mô vú của họ như các khối u hoặc núm vú tiết dịch. Chưa rõ có mối quan hệ nhân quả giữa sự xuất hiện ung thư vú ở nam giới và việc sử dụng lâu dài dutasteride hay không.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

• Chưa có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của DUODART trên thai kỳ, phụ nữ cho con bú và khả năng sinh sản. Các mục sau đây phản ánh thông tin có sẵn đối với từng thành phần riêng rẽ.

Khả năng sinh sản

Dutasteride

• Ảnh hưởng của dutasteride 0,5 mg/ngày trên các đặc điểm của tinh dịch đã được đánh giá trên người tình nguyện khỏe mạnh tuổi từ 18 đến 52 (n=27 với dutasteride, n=23 với giả dược) trong suốt 52 tuần điều trị và 24 tuần theo dõi sau điều trị. Vào tuần thứ 52, tỉ lệ giảm trung bình so với ban đầu ở nhóm dùng dutasteride đối với các thông số về tổng số lượng tinh trùng, thể tích tinh dịch và độ di động của tinh trùng lần lượt là 23%, 26% và 18%, kết quả này đã được hiệu chỉnh với những thay đổi so với ban đầu của nhóm giả dược. Nồng độ và hình dạng tinh trùng không bị ảnh hưởng. Sau 24 tuần theo dõi, nhóm dutasteride có tỉ lệ phần trăm trung bình số lượng tinh trùng vẫn thấp hơn 23% so với ban đầu. Trong khi giá trị trung bình của tất cả các thông số về tinh dịch ở mọi thời điểm đều duy trì trong khoảng bình thường và không chạm đến mức tiêu chuẩn định trước về thay đổi có ý nghĩa lâm sàng (30%), có 2 bệnh nhân trong nhóm dutasteride có số lượng tinh trùng giảm hơn 90% so với ban đầu sau 52 tuần, có hồi phục một phần sau 24 tuần theo dõi. Chưa biết rõ ý nghĩa lâm sàng của tác động của dutasteride trên các đặc điểm của tinh dịch đối với khả năng sinh sản của từng cá nhân người bệnh.

Tamsulosin

• Ảnh hưởng của tamsulosin hydrochloride trên số lượng tinh trùng hoặc chức năng của tinh trùng vẫn chưa được đánh giá.

Thời kỳ mang thai

• Chống chỉ định dùng DUODART cho phụ nữ.

Dutasteride

• Không tiến hành nghiên cứu dutasteride ở phụ nữ do số liệu tiền lâm sàng gợi ý rằng sự ngăn chặn mức dihydrotestosterone tuần hoàn có thể ức chế sự phát triển cơ quan sinh dục ngoài ở bào thai con trai khi người mẹ phơi nhiễm với dutasteride.

Tamsulosin

• Không có bằng chứng cho thấy dùng tamsulosin hydrochloride cho chuột và thỏ cái mang thai ở liều cao hơn liều điều trị có hại cho bào thai.

Thời kỳ cho con bú

• Chống chỉ định dùng DUODART cho phụ nữ.
• Chưa biết liệu dutasteride hay tamsulosin có bài tiết vào sữa mẹ hay không.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

• Chưa có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của DUODART lên khả năng thực hiện các công việc đòi hỏi sự phán đoán, các kỹ năng vận động hay nhận thức. Tuy nhiên, nên thông báo cho bệnh nhân về khả năng có thể xảy ra các triệu chứng liên quan đến hạ huyết áp tư thế như choáng váng khi dùng DUODART.

Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

• Tương đương sinh học được chứng minh giữa dutasteride-tamsulosin và việc dùng đồng thời các viên nang dutasteride và tamsulosin riêng rẽ.
• Nghiên cứu tương đương sinh học đơn liều được thực hiện ở cả hai trạng thái đói và no. Đã quan sát thấy sự giảm 30% Cmax đối với thành phần tamsulosin trong viên phối hợp dutasteride-tamsulosin ở trạng thái no so với trạng thái đói. Thức ăn không có ảnh hưởng đến AUC của tamsulosin.

Hấp thu

Dutasteride

• Dutasteride dạng viên nang gelatin mềm được dùng đường uống bằng dung dịch. Sau khi uống liều đơn 0,5 mg, nồng độ đỉnh trong huyết thanh của dutasteride đạt được trong vòng 1 đến 3 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối ở người khoảng 60% so với sau 2 giờ truyền tĩnh mạch. Sinh khả dụng của dutasteride không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Tamsulosin

• Tamsulosin hydrochloride được hấp thu từ ruột và có sinh khả dụng gần như hoàn toàn.
• Tamsulosin hydrochloride thể hiện động học tuyến tính sau khi dùng đơn liều và đa liều, tamsulosin đạt nồng độ ổn định vào ngày thứ 5 khi dùng liều một lần/ngày. Tốc độ hấp thu của tamsulosin hydrochloride bị giảm bởi thức ăn mới dùng. Có thể thúc đẩy việc hấp thu đều đặn bằng cách cho bệnh nhân uống tamsulosin hydrochloride khoảng 30 phút sau cùng một bữa ăn mỗi ngày.

Phân bố

Dutasteride

• Dữ liệu dược động học sau khi uống liều đơn và liều nhắc lại cho thấy dutasteride có thể tích phân bố lớn (300 đến 500 L). Dutasteride liên kết cao với protein huyết tương (> 99,5%).
• Sau khi uống liều hàng ngày, nồng độ dutasteride trong huyết thanh đạt được 65% nồng độ ổn định sau 1 tháng và khoảng 90% sau 3 tháng. Nồng độ ổn định trong huyết thanh (Css) khoảng 40 nanogram/mL đạt được sau 6 tháng dùng thuốc với liều 0,5 mg một lần mỗi ngày. Tương tự như trong huyết thanh, nồng độ dutasteride trong tinh dịch đạt được trạng thái ổn định sau 6 tháng. Sau 52 tuần điều trị, nồng độ dutasteride trong tinh dịch trung bình là 3,4 nanogram/mL (trong khoảng từ 0,4 đến 14 nanogram/mL). Dutasteride từ huyết thanh phân tán vào tinh dịch trung bình là 11,5%.

Tamsulosin

• Thể tích phân bố biểu kiến trung bình ở trạng thái ổn định của tamsulosin hydrochloride sau khi dùng đường tĩnh mạch cho 10 nam giới người lớn khỏe mạnh là 16L, con số này gợi ý về sự phân bố trong dịch ngoại bào trong cơ thể.
• Tamsulosin hydrochloride liên kết nhiều với protein huyết tương người (94% đến 99%), chủ yếu là với alpha-1 acid glycoprotein (AAG), với sự liên kết tuyến tính trong khoảng nồng độ rộng (20 đến 600 nanogram/mL).

Biến đổi sinh học

Dutasteride

• Trên in vitro, dutasteride được chuyển hóa bởi isoenzyme CYP3A4 của cytochrome P450 ở người thành 2 chất chuyển hóa phụ dạng monohydroxylate, nhưng không bị chuyển hóa bởi CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 hay CYP2D6.
• Trong huyết thanh người, sau những liều để đạt được trạng thái ổn định, đánh giá bằng phương pháp khối phổ đã phát hiện được dutasteride dưới dạng không biến đổi, 3 chất chuyển hóa chính (4′-hydroxydutasteride, 1,2- dihydrodutasteride và 6- hydroxydutasteride) và 2 chất chuyển hóa phụ (6,4′- dihydroxydutasteride và 15-hydroxydutasteride). 5 chất chuyển hóa của dutasteride trong huyết thanh người cũng được phát hiện ở huyết thanh chuột cống, tuy nhiên vẫn chưa biết hóa học lập thể của nhóm hydroxyl gắn tại vị trí 6 và 15 trong chất chuyển hóa ở người và chuột cống.

Tamsulosin

• Không có sự biến đổi sinh học đối hình từ tamsulosin hydrochloride [đồng phân R(-)] thành đồng phân S(+) ở người. Tamsulosin hydrochloride được chuyển hóa rộng rãi bởi các enzyme của cytochrom P450 ở gan và dưới 10% của liều được bài tiết vào nước tiểu dưới dạng không đổi. Tuy nhiên, đặc tính dược động học của các chất chuyển hóa ở người vẫn chưa được thiết lập. Các kết quả in vitro cho thấy CYP3A4 và CYP2D6 liên quan đến chuyển hóa của tamsulosin cũng như có sự tham gia nhỏ của các isoenzyme CYP khác. Sự ức chế các enzyme chuyển hóa thuốc ở gan có thể dẫn đến tăng phơi nhiễm với tamsulosin (xem Cảnh báo và Thận trọng và Tương tác). Các chất chuyển hóa của tamsulosin hydrochloride trải qua liên hợp rộng rãi với glucuronide hoặc sulfate trước khi bài tiết qua thận.

Thải trừ

Dutasteride

• Dutasteride được chuyển hóa rộng rãi. Sau khi uống dutasteride 0,5 mg/ngày để đạt được trạng thái ổn định ở người, 1,0% đến 15,4% (trung bình 5,4%) liều uống được bài tiết vào phân dưới dạng dutasteride. Phần còn lại của liều được bài tiết vào phân dưới dạng 4 chất chuyển hóa chính với tỷ lệ là 39%, 21%, 7% và 7% đối với mỗi chất liên quan đến thuốc và 6 chất chuyển hóa phụ (dưới 5% mỗi chất).
• Chỉ một lượng rất nhỏ dutasteride không đổi (dưới 0,1% liều dùng) được tìm thấy trong nước tiểu người.
• Với nồng độ điều trị, thời gian bán thải sau cùng của dutasteride là 3 đến 5 tuần.
• Vẫn phát hiện được nồng độ dutasteride trong huyết thanh (lớn hơn 0,1 nanogram/mL) lên đến 4-6 tháng sau khi ngừng điều trị.
• Với nồng độ thấp trong huyết thanh (dưới 3 nanogram/mL), dutasteride nhanh chóng được thải trừ bằng cả đường phụ thuộc nồng độ và không phụ thuộc nồng độ. Những liều đơn 5 mg hay thấp hơn cho thấy bằng chứng thải trừ nhanh và thời gian bán thải ngắn từ 3 đến 9 ngày.
• Ở nồng độ trong huyết thanh, lớn hơn 3 nanogram/mL, dutasteride được thải trừ chậm (0,35 đến 0,58 L/giờ) chủ yếu bằng thải trừ tuyến tính, không bão hòa với thời gian bán thải sau cùng 3 đến 5 tuần. Ở nồng độ điều trị, sau khi dùng liều nhắc lại 0,5 mg/ngày, thanh thải chậm hơn chiếm ưu thế và thanh thải toàn thân là tuyến tính và không phụ thuộc nồng độ.

Tamsulosin

• Thời gian bán thải của tamsulosin là 5 đến 7 giờ. Xấp xỉ 10% được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.

Người cao tuổi

Dutasteride

• Dược động học và dược lực học của dutasteride đã được đánh giá trên 36 nam giới khỏe mạnh ở độ tuổi từ 24 đến 87 sử dụng đơn liều 5 mg dutasteride. Phơi nhiễm với dutasteride, thể hiện bằng giá trị AUC và Cmax, không khác biệt có ý nghĩa thống kê khi so sánh giữa các nhóm tuổi. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thời gian bán thải ở nhóm người 50 đến 69 tuổi so với nhóm người trên 70 tuổi, là độ tuổi thường gặp BPH. Không quan sát thấy khác biệt về hiệu quả của thuốc khi đo lường bởi sự giảm DHT giữa các nhóm tuổi. Kết quả cho thấy không cần điều chỉnh liều dutasteride theo tuổi.

Tamsulosin

• Nghiên cứu bắt chéo so sánh phơi nhiễm toàn bộ (AUC) và thời gian bán thải của tamsulosin hydrochloride cho thấy khuynh hướng dược động học của tamsulosin hydrochloride có thể kéo dài chút ít ở nam giới cao tuổi so với nam giới tình nguyện trẻ, khỏe mạnh. Thanh thải thực chất độc lập với tamsulosin hydrochloride liên kết với AAG, nhưng giảm theo tuổi, làm cho phơi nhiễm toàn thân (AUC) cao hơn 40% ở nhóm tuổi 55 đến 75 so với nhóm tuổi 20 đến 32 tuổi.

Suy thận

Dutasteride

• Ảnh hưởng của suy thận đến dược động học của dutasteride chưa được nghiên cứu. Tuy nhiên, đã phát hiện thấy dưới 0,1% liều uống 0,5 mg dutasteride ở trạng thái ổn định trong nước tiểu người, do đó không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.

Tamsulosin

• Dược động học của tamsulosin hydrochloride được so sánh ở 6 đối tượng suy thận nhẹ – trung bình (30 ≤ CLcr < 70 mL/phút/1,73m²) hoặc trung bình – nặng (10 ≤ CLcr < 30 mL/phút/1,73m²) và 6 đối tượng bình thường (CLcr > 90 mL/phút/1,73m²). Trong khi đã quan sát thấy sự thay đổi nồng độ huyết tương toàn phần của tamsulosin hydrochloride như là kết quả của sự liên kết với AAG bị thay đổi, nồng độ tamsulosin hydrochloride không liên kết (có hoạt tính), cũng như thanh thải thực chất, vẫn tương đối hằng định. Do đó, không cần chỉnh liều viên nang tamsulosin hydrochloride cho bệnh nhân suy thận. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (CLcr < 10 mL/phút/1,73m²).

Suy gan

Dutasteride

• Chưa nghiên cứu ảnh hưởng của suy gan đến dược động học của dutasteride (xem phần Cảnh báo và Thận trọng). Do dutasteride được chuyển hóa rộng rãi, phơi nhiễm có thể cao hơn ở bệnh nhân suy gan.

Tamsulosin

• Dược động học của tamsulosin hydrochloride đã được so sánh ở 8 đối tượng suy gan mức độ trung bình (phân loại Child-Pugh: Cấp độ A và B) và 8 đối tượng bình thường. Trong khi đã quan sát thấy sự thay đổi nồng độ huyết tương toàn phần của tamsulosin hydrochloride như là kết quả của sự liên kết với AAG bị thay đổi, nồng độ tamsulosin hydrochloride không liên kết (có hoạt tính) thay đổi không đáng kể với sự thay đổi vừa phải (32%) thanh thải thực chất của tamsulosin hydrochloride không liên kết. Do đó, không cần chỉnh liều tamsulosin hydrochloride cho bệnh nhân suy gan mức độ trung bình. Tamsulosin hydrochloride chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan nặng.

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

• DUODART là thuốc phối hợp hai thuốc có cơ chế tác dụng bổ trợ để cải thiện triệu chứng ở bệnh nhân BPH: dutasteride, một chất ức chế kép 5 α-reductase (5 ARI) và tamsulosin hydrochloride, một chất đối kháng thụ thể alpha 1a-adrenergic.
• Không dự kiến có sự khác biệt về dược lực học của DUODART, là một thuốc phối hợp liều cố định so với dược động học của dutasteride và tamsulosin hydrochloride được kết hợp từ các thuốc riêng rẽ.

Dutasteride

• Dutasteride là chất ức chế kép 5 alpha-reductase. Dutasteride ức chế isoenzyme 5 alpha-reductase cả type 1 và type 2 là những enzyme chịu trách nhiệm biến đổi testosterone thành 5 alpha-dihydrotestosterone (DHT). DHT là androgen đóng vai trò chính trong sự tăng sản mô tuyến tiền liệt.
• Dutasteride làm giảm mức DHT, giảm thể tích tuyến tiền liệt, cải thiện triệu chứng đường tiểu dưới và lưu lượng dòng tiểu và giảm nguy cơ bí tiểu cấp và phẫu thuật liên quan đến BPH.
• Khi dùng dutasteride hàng ngày, tác dụng tối đa làm giảm DHT phụ thuộc vào liều dùng và được quan sát thấy trong 1-2 tuần dùng thuốc. Sau 1 tuần và 2 tuần dùng dutasteride với liều 0,5 mg mỗi ngày, trung vị nồng độ của DHT trong huyết thanh giảm tương ứng khoảng 85% và 90%.
• Những bệnh nhân BPH dùng dutasteride mỗi ngày 0,5 mg thì trung vị giảm của DHT là 94% ở thời điểm 1 năm và 93% ở thời điểm 2 năm, trung vị tăng của lượng testosterone trong huyết thanh là 19% ở cả thời điểm 1 và 2 năm. Điều này là hệ quả được dự đoán trước của tác dụng ức chế 5 alpha-reductase và không gây ra bất kỳ tác dụng không mong muốn đã biết nào.

Tamsulosin

• Tamsulosin ức chế thụ thể α1a adrenergic ở cơ trơn mô đệm tuyến tiền liệt và cổ bàng quang. Xấp xỉ 75% thụ thể α1 trong tuyến tiền liệt là phân tuýp α1a.
• Tamsulosin làm tăng lưu lượng dòng tiểu tối đa bằng cách làm giảm sự căng cơ trơn tuyến tiền liệt và niệu đạo, do đó làm giảm sự tắc nghẽn. Tamsulosin cũng cải thiện phức hợp triệu chứng kích thích và tắc nghẽn trong đó sự bất ổn định của bàng quang và sự căng cơ trơn của đường niệu dưới đóng vai trò quan trọng. Các thuốc chẹn alpha-1 adrenergic có thể làm hạ huyết áp bằng cách làm giảm sức cản ngoại vi.

Bảo quản

• Để thuốc nơi khô ráo, tránh ẩm, tránh ánh sáng.
• Nhiệt độ không quá 30°C.
• Để xa ngoài tầm tay trẻ em.

Hạn dùng

18 tháng kể từ ngày sản xuất