Thành phần

Mỗi viên Dung dịch chứa:

Thông tin thành phần	Hàm lượng
Natri valproate	200mg

Công dụng (Chỉ định)

Chỉ định chính của Depakine 200mg/ml:

• Thuốc này được chỉ định để điều trị các thể động kinh khác nhau.

Cách dùng & Liều dùng

Cách dùng

• Đường uống.
• Uống dung dịch thuốc pha loãng với một ít nước uống không có gas.
• Chai dung dịch thuốc có sẵn xy-lanh (có pít-tông màu hoa cà) dùng để lấy thuốc uống. Chỉ lấy thuốc uống bằng xy-lanh có sẵn trong hộp.
• Các vạch khắc trên xy-lanh chỉ liều bằng mg (mỗi vạch tương ứng với liều 25 mg, trong phạm vi phân liều từ 50 mg – 400 mg).
• Liều dùng của thuốc được lấy bằng cách dùng xy-lanh: kéo pít-tông lên cho đến khi vạch tương ứng liều bằng mg đã chỉ định chạm đến đỉnh của ống xy-lanh.
• Luôn rửa sạch xy-lanh sau khi dùng.
• Để mở chai, nhấn nắp xuống và xoay (loại nắp này an toàn đối với trẻ em). Đậy chặt nắp chai ngay sau mỗi lần lấy thuốc.

1/ nhấn nắp xuống.

2/ cùng lúc đó xoay nắp.

Cách sử dụng xy-lanh có khắc vạch chia liều:

1) Hút đầy.

2) Điều chỉnh liều.

3) Bơm ra.

Cách chia liều trong ngày

• Tuyệt đối tuân theo chỉ định của bác sĩ.

Dùng thuốc tốt nhất là giữa bữa ăn, thông thường:

• Chia liều dùng làm 2 lần đối với bệnh nhân dưới 1 tuổi.
• Chia liều dùng làm 3 lần đối với bệnh nhân trên 1 tuổi.

Thời gian điều trị

• Tuyệt đối tuân theo liều dùng và thời gian điều trị được chỉ định cho bạn, đặc biệt là không được ngưng điều trị khi không có ý kiến của bác sĩ.

Liều dùng

Liều khởi đầu thông thường là 10 – 15 mg/kg thể trọng, sau đó có thể tăng từ từ đến liều tối ưu trong vòng 1 – 2 tuần.

Liều dùng trung bình hàng ngày:

• Trẻ sơ sinh và trẻ em: 30 mg/kg thể trọng (dùng dạng siro, dung dịch thuốc uống hoặc dạng hạt phóng thích kéo dài là tốt nhất).
• Thiếu niên và người lớn: từ 20-30 mg/kg thể trọng (dùng dạng viên nén hoặc viên nén phóng thích kéo dài hoặc dạng hạt phóng thích kéo dài là tốt nhất).

Liều tối đa hàng ngày :

• Người lớn: 2500 mg/ngày.
• Trẻ em trên 20 kg: 35 mg/kg/ngày.
• Trẻ em dưới 20 kg: trường hợp nặng có thể tăng liều nhưng chỉ ở những bệnh nhân có thể theo dõi được nồng độ huyết tương của valproat. Khi dùng liều trên 40 mg/kg/ngày cần theo dõi thông số về huyết học và hóa sinh lâm sàng.
• Người cao tuổi: liều dùng phải được xác định dựa vào việc kiểm soát các cơn động kinh.
• Bé gái, trẻ vị thành niên nữ, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và phụ nữ có thai: Depakine cần được khởi đầu điều trị và giám sát chặt chẽ bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị động kinh. Chỉ nên sử dụng thuốc này khi các biện pháp điều trị khác không có hiệu quả hoặc bệnh nhân không dung nạp được (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú). Cân bằng lợi ích – nguy cơ của thuốc nên được đánh giá cẩn thận trong mỗi lần thăm khám định kỳ cho bệnh nhân. Kê đơn thuốc cụ thể bằng số mili gam (mg) không ghi số mili lít (ml) vì xy-lanh có vạch phân liều mili gram (mg) để lấy thuốc uống. Nếu đơn thuốc được ghi theo mili lít (ml), hãy hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ. Tốt nhất nên kê đơn valproat dưới dạng đơn trị liệu và với liều điều trị thấp nhất có hiệu quả.

Khởi đầu điều trị:

• Nếu bệnh nhân đã và đang điều trị trước đây với các thuốc chống động kinh khác, bắt đầu từ từ với natri valproat cho đến khi đạt được liều tối ưu trong khoảng 2 tuần và sau đó có thể giảm liều các thuốc chống động kinh kia tùy thuộc vào hiệu quả điều trị kiểm soát cơn động kinh.
• Nếu bệnh nhân chữa dùng thuốc chống động kinh nào khác, tốt nhất là tăng liều dùng kiểu bậc thang cứ mỗi 2-3 ngày cho đến khi đạt được liều tối ưu trong khoảng 1 tuần.
• Khi cần, có thể điều trị phối hợp natri valproat với thuốc chống động kinh khác nhưng phải bắt đầu từ từ.

Quá liều

Làm gì khi dùng quá liều?

• Dấu hiệu lâm sàng của quá liều thuốc cấp tính với lượng lớn thường gặp là hôn mê yên lặng, có thể hôn mê sâu theo từng mức độ, kèm theo giảm trương lực cơ, giảm phản xạ, co đồng tử, giảm hô hấp tự động và nhiễm toan chuyển hóa, tụt huyết áp hoặc trụy tuần hoàn/sốc.
• Một vài trường hợp tăng áp lực nội sọ có kèm phù não đã được ghi nhận.
• Xử trí các trường hợp quá liều cần làm tại bệnh viện bao gồm: thụt rửa dạ dày khi có chỉ định, duy trì tác động lợi niệu. Trong các trường hợp nặng, có thể thanh lọc ngoài thận nếu cần thiết.
• Tiên lượng với các trường hợp ngộ độc như thế nói chung là thuận lợi. Tuy nhiên, đã có báo cáo một vài trường hợp tử vong.
• Trong biến cố quá liều, nồng độ natri có trong thành phần của thuốc có thể dẫn đến tăng natri máu.

Làm gì khi quên 1 liều?

• Không dùng gấp đôi liều để bù cho liều đã quên uống trước đó.

Chống chỉ định

Tác dụng phụ

Tương tác thuốc

Các phối hợp không được dùng:

Cỏ St. John:

• Có nguy cơ làm giảm nồng độ thuốc trong huyết tương và làm giảm hiệu quả chống co giật.

Các phối hợp không khuyên dùng: 

Lamotrigin:

• Tăng nguy cơ xảy ra độc tính của lamotrigin, đặc biệt là các phản ứng nghiêm trọng ở da (hoại tử nhiễm độc ở da).
• Hơn nữa, có thể tăng nồng độ lamotrigin trong huyết tương (do natri valproat làm giảm chuyển hóa lamotrigin ở gan).
• Nếu việc điều trị phối hợp được chứng tỏ là cần thiết, cần theo dõi lâm sàng kỹ lưỡng.

Các kháng sinh carbapenem:

• Nguy cơ xảy ra các cơn động kinh do giảm nhanh nồng độ acid valproic trong huyết tương, mà có thể không thể phát hiện được.

Các phối hợp đòi hỏi thân trong khi sử dụng: 

Acetazolamide:

• Gia tăng amoniac máu với tăng nguy cơ bệnh não.
• Theo dõi đều đặn về lâm sàng và các tham số xét nghiệm.

Aztreonam:

• Theo dõi lâm sàng, làm các xét nghiệm máu và điều chỉnh liều thuốc chống co giật Nguy cơ xảy ra các cơn động kinh do giảm nồng độ acid valproic trong huyết tương. trong khi điều trị với thuốc kháng sinh này và sau khi ngừng thuốc kháng sinh này.

Carbamazepin:

• Gia tăng nồng độ các hoạt chất chuyển hóa của carbamazepin trong huyết tương với các dấu hiệu quá liều. Ngoài ra, giảm nồng độ acid valproic trong huyết tương do carbamazepin làm tăng chuyển hóa thuốc này tại gan.
• Theo dõi lâm sàng, làm các xét nghiệm máu và điều chỉnh liều cả hai thuốc chống co giật này.

Felbamat:

• Gia tăng nồng độ acid valproic trong huyết thanh với nguy cơ xảy ra quá liều.
• Theo dõi lâm sàng và các tham số xét nghiệm và điều chỉnh liều của valproat trong khi điều trị với felbamat và sau khi ngừng điều trị thuốc này.

Nimodipin (dùng đường uống, và ngoại suy ra cho dùng đường tiêm):

• Có nguy cơ gia tăng nồng độ nimodipin trong huyết tương đến 50%. Vì thế phải giảm liều dùng nimodipin trong trường hợp có hạ huyết áp.

Phenobarbital, và ngoại suy ra cho primidon:

• Gia tăng amoniac máu với tăng nguy cơ bệnh não.
• Theo dõi đều đặn về lâm sàng và các tham số xét nghiệm.

Propofol:

• Có thể gia tăng nồng độ của propofol trong máu. Khi sử dụng đồng thời với valproat, phải cân nhắc để giảm liều propofol.

Rifampicin:

• Nguy cơ xảy ra các cơn động kinh do rifampicin làm tăng chuyển hóa valproat tại gan. thuốc chống co giật trong khi điều trị với thuốc kháng sinh này và sau khi ngừng thuốc Theo dõi lâm sàng và theo dõi các tham số xét nghiệm, và có thể phải điều chỉnh liều kháng sinh này.

Rufinamid:

• Có thể làm tăng nồng độ của rufinamide, đặc biệt ở những trẻ em có cân nặng nhỏ hơn 30 kg. Ở những trẻ em có cân nặng nhỏ hơn 30 kg: tổng liều thuốc sau khi đã điều t chỉnh tăng liều không được vượt quá 600 mg trong một ngày.

Topiramat:

• Gia tăng amoniac máu với tăng nguy cơ bệnh não.
• Theo dõi đều đặn về lâm sàng và các tham số xét nghiệm.

Zidovudin:

• Có nguy cơ gia tăng các tác dụng không mong muốn của zidovudin, đặc biệt là các tác động về huyết học, do acid valproic làm giảm chuyển hóa thuốc này tại gan.
• Theo dõi lâm sàng đều đặn và theo dõi các tham số xét nghiệm. Phải thực hiện xét nghiệm công thức máu để kiểm tra về tình trạng thiếu máu trong thời gian hai tháng ban đầu khi điều trị phối hợp.

Zonisamide:

• Gia tăng amoniac máu với tăng nguy cơ bệnh não.
• Theo dõi đều đặn về lâm sàng và các tham số xét nghiệm.

Các dạng tương tác khác:

Các thuốc tránh thai dùng đường uống:

• Bởi vì valproat không có hoạt tính cảm ứng enzym, nên thuốc không làm giảm hiệu quả tránh thai của các hormon estrogen-progestogen dùng đường uống.

Lithium:

• Depakine không có tác động gì đến nồng độ của lithium trong máu.

Lưu ý (Thận trọng khi sử dụng)

Thận trọng khi sử dụng

Phải cẩn thận khi uống Depakine 200 mg/ml dung dịch thuốc uống: 

Bé gái, trẻ vị thành niên nữ, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, và phụ nữ có thai: 

• Không được dùng Depakine ở bé gái, trẻ vị thành niên nữ, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và phụ nữ có thai trừ khi các biện pháp điều trị thay thế khác không hiệu quả hoặc bệnh nhân không dung nạp được thuốc điều trị thay thế, bởi vì thuốc này có nhiều khả năng gây quái thai và nguy cơ gây rối loạn phát triển ở trẻ từng phơi nhiễm với valproat từ trong bụng mẹ. Bác sĩ điều trị phải tái đánh giá cẩn thận lợi ích và nguy cơ của thuốc trong mỗi lần thăm khám định kỳ cho các bệnh nhân, khi bệnh nhân trẻ em nữ đến tuổi dậy thì, và tái đánh giá liền ngay khi người phụ nữ trong độ tuổi sinh sản được điều trị bằng Depakine có kế hoạch mang thai hoặc vừa có thai.
• Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản bắt buộc phải sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả trong suốt thời gian điều trị. Bác sĩ cần thông báo cho bệnh nhân các nguy cơ liên quan đến việc sử dụng Depakine trong lúc có thai (xem phần Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú)
• Bác sĩ kê đơn cần đảm bảo rằng bệnh nhân được cung cấp đầy đủ thông tin về nguy cơ khi sử dụng thuốc này. Thông tin này có thể được chuyển đến bệnh nhân dưới dạng tài liệu bỏ túi giúp bệnh nhân nữ hiểu rõ hơn về nguy cơ này. Người bác sĩ kê đơn cũng phải bảo đảm rằng người bệnh này được thông tin thích đáng và ký trên mẫu xác nhận hiểu rõ và đồng ý điều trị.

Cụ thể là, bác sĩ kê đơn phải đảm bảo bệnh nhân hiểu được:

• Bản chất và mức độ của nguy cơ phơi nhiễm với thuốc trong thời kỳ mang thai, cụ thể là nguy cơ gây quái thai và nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh.
• Sự cần thiết sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả.
• Sự cần thiết tái khám định kỳ.
• Sự cần thiết hỏi ý kiến bác sĩ ngay khi người bệnh nhân nghĩ mình có thai hoặc nghi ngờ có thai.
• Bệnh nhân nữ có kế hoạch mang thai phải cố gắng chuyển sang các biện pháp điều trị thay thế thích hợp trước khi thụ thai, nếu có thể (xem phần Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú).
• Chỉ nên tiếp tục điều trị bằng valproat sau khi tái đánh giá nguy cơ – lợi ích của thuốc đối với người bệnh nhân này bởi một bác sĩ có kinh nghiệm điều trị bệnh động kinh.

Trở nặng các cơn động kinh:

• Cũng như các thuốc chống động kinh khác, sử dụng valproate có thể, thay vì cải thiện bệnh, dẫn đến việc trở nặng khả hồi các cơn động kinh về tần suất và độ nặng (bao gồm trạng thái động kinh), hoặc khởi phát cơn động kinh thể loại khác. Bệnh nhân khi có trở nặng các cơn động kinh phải đến gặp bác sĩ điều trị ngay lập tức (xem phần Tác dụng không mong muốn). Phải phân biệt việc trở nặng các cơn động kinh này với những trường hợp trở nặng có thể xảy ra do có tương tác thuốc về mặt dược động (xem phần * Tương tác thuốc), do độc tính (bệnh gan hoặc bệnh não – xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và phần Tác dụng không mong muốn) hoặc do quá liều.
• Bởi vì thuốc này được chuyển hóa thành acid valproic, nên thuốc này không được dùng phối hợp với các thuốc chứa valproat và cùng chuyển hóa thành acid valproic (ví dụ, valproat semisodium, valpromide) để tránh quá liều acid valproic.

Bệnh gan:

Điều kiện khởi phát:

• Các trường hợp rất hiếm gặp tổn thương gan ở mức độ nặng hoặc đôi khi gây tử vong đã được báo cáo.
• Nhóm bệnh nhân có nguy cơ bao gồm trẻ nhỏ và trẻ em dưới 3 tuổi có bệnh động kinh thể nặng, cụ thể là bệnh động kinh có kèm theo tổn thương tại não, chậm phát triển tâm thần và/hoặc có bệnh thoái hóa hoặc rối loạn chuyển hóa di truyền. Ở lứa tuổi lớn hơn 3, tỷ lệ khởi phát giảm rõ rệt và ngày càng giảm dần theo tuổi. Trong hầu hết các trường hợp, các tổn thương gan như thế được thấy trong 6 tháng đầu tiên của việc điều trị, thông thường trong tuần thứ 2 đến tuần thứ 12, và nói chung trong các liệu trình phối hợp nhiều thuốc chống động kinh.

Các dấu hiệu cảnh báo:

• Chẩn đoán sớm dựa vào các phát hiện lâm sàng nêu trên. Đặc biệt quan trọng là cần chú ý đến, nhất là ở nhóm bệnh nhân nguy cơ (xem phần Điều kiện khởi phát), có hai loại biểu hiện có thể đi trước triệu chứng vàng da hoặc vàng mắt sau:
• Thứ nhất, các dấu hiệu toàn thân không đặc hiệu, thường có khởi phát đột ngột, như là mệt mỏi, chán ăn, buồn ngủ nhiều, đôi khi đi kèm với nôn ói lập lại và đau bụng.
• Thứ hai, tái phát các cơn động kinh mặc dù tuân thủ đúng liệu pháp điều trị. Các bệnh nhân (hoặc người thân của bệnh nhân nhi) phải được thông tin phải báo cho bác sĩ điều trị khi xảy ra các triệu chứng này. Ngoài việc thăm khám lâm sàng, phải tiến hành ngay các xét nghiệm đánh giá chức năng gan.

Phát hiện:

• Phải theo dõi chức năng gan định kỳ trong 6 tháng đầu tiên của cuộc điều trị. Thích đáng nhất trong số các xét nghiệm truyền thống là các xét nghiệm phản ánh sự tổng hợp protein, đặc biệt là PT (thời gian prothrombin). Việc xác nhận có PT thấp bất thường, nhất là khi đi kèm với các bất thường về xét nghiệm cận lâm sàng khác (giảm rõ rệt fibrinogen và các yếu tố đông máu; tăng nồng độ bilirubin và tăng các transaminase) đòi hỏi phải ngừng điều trị Depakine (và, để Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, cũng ngừng dùng các dẫn suất của salicylate nếu có kê toa sử dụng đồng thời, bởi vì các thuốc này cùng dùng chung con đường chuyển hóa thuốc).

Viêm tụy:

• Rất hiếm gặp viêm tụy, đôi khi có kết cục tử vong, đã được báo cáo. Điều này có thể được thấy bất kể lứa tuổi và thời gian trị liệu, ở trẻ em nhỏ tuổi rõ ràng có nguy cơ hơn. Viêm tụy với kết cục không thuận lợi nói chung được thấy ở những trẻ em nhỏ tuổi. hoặc ở những bệnh nhân có bệnh động kinh nặng, tổn thương não hoặc ở bệnh nhân dùng nhiều thuốc chống động kinh.
• Nếu viêm tụy xảy ra cùng với suy gan, nguy cơ tử vong gia tăng.
• Trong trường hợp có đau bụng cấp hoặc có các dấu hiệu đường tiêu hóa như buồn nôn, nôn, và/hoặc chán ăn, phải cân nhắc một chẩn đoán viêm tụy và, ở những bệnh nhân có tăng các enzym tuyến tụy, phải ngừng điều trị với valproat, và tiến hành các biện pháp trị liệu thay thế cần thiết.

Nguy cơ tự tử:

• Tình trạng có ý tưởng hoặc toan tính tự tử đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị với các thuốc chống động kinh trong một vài chỉ định. Một phân tích tổng hợp dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên của thuốc chống động kinh đối chứng với giả dược cũng cho thấy tăng nhẹ nguy cơ có ý tưởng hoặc toan tính tự tử. Các nguyên nhân làm tăng nguy cơ này chưa được biết.
• Vì thế, các bệnh nhân phải được giám sát chặt chẽ về bất cứ dấu hiệu nào của ý tưởng hoặc toan tính tự tử, và cân nhắc các biện pháp điều trị cho thích hợp. Bệnh nhân (hoặc những người chăm sóc) phải được khuyên nên tìm kiếm trợ giúp y khoa ngay nếu thấy xuất hiện các dấu hiệu có ý tưởng hoặc toan tính tự tử.

Bệnh nhân biết hoặc nghi ngờ có bệnh về ti thể:

• Valproat có thể kích hoạt hoặc làm nặng hơn các triệu chứng lâm sàng ở các bệnh lý tiềm tàng của ti thể gây ra do đột biến ADN ở ti thể cũng như ở gen trong nhân tế bào mã hóa cho enzym polymerase γ (POLG). Cụ thể, suy gan cấp và chết liên quan gan đi kèm với điều trị valproat có tỷ lệ cao ở những bệnh nhân có các hội chứng chuyển hóa thần kinh di truyền do đột biến POLG ở ti thể (ví dụ, hội chứng Alpers-Huttenlocher). Các rối loạn liên quan POLG phải được nghi ngờ ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình hoặc các triệu chứng gợi ý bệnh liên quan POLG, bao gồm nhưng không giới hạn là bệnh não không cắt nghĩa được, bệnh động kinh khó điều trị (cục bộ, giật cơ), bệnh cảnh trạng thái động kinh, chậm phát triển, trì trệ tâm thần vận động, bệnh lý sợi trục của thần kinh vận động – cảm giác, mất điều hòa động tác do tiểu não hoặc bệnh cơ, giật nhãn cầu, hoặc đau đầu vận mạch nặng với các dấu tiền triệu ở vùng chẩm. Phải thực hiện các thử nghiệm về đột biến POLG tùy theo thực hành lâm sàng hiện hành để đánh giá chẩn đoán các rối loạn nêu trên (xem phần Chống chỉ định)

Tương tác với các thuốc khác:

• Khuyến cáo không sử dụng đồng thời thuốc này với lamotrigin và với các kháng sinh nhóm carbapenem (xem phần Tương tác thuốc).

Các rối loạn ngoại tháp hoặc rối loạn nhân thức:

• Có thể đi kèm với những phát hiện về hình ảnh của teo não. Vậy nên bức tranh lâm sàng loại này có thể bị nhầm lẫn với bệnh Parkinson hoặc chứng mất trí. Những rối loạn này có thể trở về như ban đầu khi ngưng thuốc điều trị (xem phần Tác dụng không mong muốn)

Thận trọng khi dùng thuốc

• Phải xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị (xem phần Chống chỉ định), và theo dõi định kỳ trong 6 tháng đầu tiên của điều trị trên những bệnh nhân có nguy cơ (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).
• Phải nhấn mạnh rằng, như với hầu hết các thuốc điều trị động kinh, có thể ghi nhận tăng nhẹ, thoáng qua, tách biệt các transaminase mà không có bất cứ dấu hiệu lâm sàng nào, đặc biệt lúc bắt đầu điều trị thuốc.
• Khi điều này xảy ra, khuyến cáo thực hiện các xét nghiệm cận lâm sàng đầy đủ hơn (cụ thể là, thời gian prothrombin), tái đánh giá liều dùng nếu cần thiết, và lập lại các xét nghiệm tùy theo sự thay đổi của các tham số.
• Các xét nghiệm máu (công thức máu, bao gồm đếm tiểu cầu, thời gian máu chảy và các tham số đông máu) được đề nghị làm trước khi bắt đầu điều trị, sau 15 ngày điều trị, và lúc kết thúc liệu trình, và cũng làm trước khi phẫu thuật, và trong trường hợp có tụ máu hoặc chảy máu tự phát (xem phần Tác dụng không mong muốn).
• Ở trẻ em, phải tránh sử dụng đồng thời thuốc này với các dẫn suất của salicylat, do có nguy cơ độc tính cho gan và có nguy cơ chảy máu.
• Ở những người suy thận, phải chú ý xem xét sự gia tăng nồng độ acid valproic trong máu và phải giảm liều dùng tương ứng.
• Thuốc này là chống chỉ định dùng cho những bệnh nhân có tình trạng thiếu các enzym trong chu trình urê (xem phần Chống chỉ định). Một số ít trường hợp tăng amoniac có lơ mơ hoặc hôn mê đã được ghi nhận ở những bệnh nhân này.
• Ở những trẻ em có tiền sử rối loạn tiêu hóa và gan mật không cắt nghĩa được (chán ăn, nôn, các đợt cấp của ly giải tế bào), có những đợt ngủ lịm hoặc hôn mê, chậm phát triển tâm thần hoặc có tiền sử gia đình có tử vong ở trẻ sơ sinh hoặc ở trẻ nhỏ, phải thực hiện các xét nghiệm về chuyển hóa, cụ thể là, khảo sát nồng độ amoniac trong máu đỏ lúc đói hoặc đo sau khi ăn, trước khi bắt đầu điều trị với valproat.
• Mặc dù các rối loạn miễn dịch gây ra bởi thuốc này được ghi nhận là trường hợp rất hiếm gặp, nhưng việc điều trị với Depakine phải có lợi ích vượt trội hơn so với nguy cơ này trên những bệnh nhân mắc lupus ban đỏ hệ thống.
• Bệnh nhân phải được Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc về nguy cơ tăng cân trong giai đoạn bắt đầu điều trị và có biện pháp thích hợp, chủ yếu là theo chế độ ăn kiêng, để giảm thiểu nguy cơ này (xem phần Tác dụng không mong muốn).
• Bệnh nhân đái tháo đường: Valproat được đào thải chủ yếu qua đường thận, một phần ở dạng các thể ketone; điều này có thể gây phản ứng dương tính giả khi xét nghiệm tìm thể ketone trong nước tiểu ở người bệnh đái tháo đường.
• Bệnh nhân có thiếu enzym carnitin palmitoyl transferase (CPT) týp II phải được Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc về nguy cơ ly giải cơ vẫn lớn hơn khi uống thuốc chứa valproat.
• Không được dùng các thức uống có chứa cồn trong thời gian điều trị với Depakine.
• Với những người cao tuổi: có thể gặp tình trạng ngủ gà, liều dùng valproat phải bắt đầu ở liều thấp và chỉnh tăng liều từ từ (xem phần Tác dụng không mong muốn).

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Nguy cơ liên quan đến các cơn động kinh:

• Trong thời kỳ mang thai, các cơn động kinh thể co cứng – co giật hoặc trạng thái động kinh làm thiếu cung cấp oxy xảy ra ở người mẹ có thể có nguy cơ đặc biệt gây tử vong cho cả mẹ hoặc cho thai nhi.

Nguy cơ liên quan đến Depakine:

• Trên động vật thí nghiệm: tác động sinh quái thai đã được xác nhận trên chuột, và thỏ.
• Dị dạng bẩm sinh: Trên người: dữ liệu có sẵn gợi ý một sự gia tăng tỷ lệ các dị dạng nặng hoặc nhẹ, cụ thể bao gồm khiếm khuyết ống sống thần kinh, các khiếm khuyết vùng sọ – mặt, các dị dạng ở chân tay, dị dạng tim mạch, dị dạng lỗ tiểu đóng thấp và các bất thường ở các phần khác trong cơ thể của trẻ sinh từ người mẹ có điều trị valproat, so với một số thuốc trị động kinh khác. Dữ liệu thu được từ một phân tích gộp (bao gồm từ nguồn dữ liệu sổ bộ và các nghiên cứu thuần tập) đã chỉ ra rằng 10,73% số trẻ có mẹ mắc bệnh động kinh sử dụng valproat đơn trị liệu trong thai kỳ bị dị dạng bẩm sinh (khoảng tin cậy 95%: 8,16 – 13,29). Nguy cơ bị dị dạng nặng này lớn hơn so với quần thể bình thường (tỉ lệ dị dạng khoảng 2-3%). Nguy cơ dị dạng phụ thuộc vào liều dùng nhưng mức liều thấp hơn ngưỡng vẫn chưa được chứng minh là không có nguy cơ. Dữ liệu thu được từ một phân tích gộp (bao gồm từ nguồn dữ liệu sổ bộ và từ các nghiên cứu thuần tập) đã chỉ ra rằng 10,73% số trẻ có mẹ mắc bệnh động kinh sử dụng valproat đơn trị liệu trong thai kỳ bị dị dạng bẩm sinh (khoảng tin cậy 95%: 8,16 – 13,29). Nguy cơ bị dị dạng nặng này lớn hơn so với quần thể bình thường (với tỉ lệ dị dạng khoảng 2-3%). Nguy cơ bị dị dạng phụ thuộc vào liều dùng nhưng mức liều thấp hơn ngưỡng vẫn chưa được chứng minh là không có nguy cơ.

Rối loạn phát triển:

• Dữ liệu hiện có cho thấy việc phơi nhiễm với valproat có thể dẫn tới tác dụng bất lợi lên sự phát triển tâm thần và thể chất của trẻ bị phơi nhiễm. Nguy cơ này phụ thuộc vào liều dùng nhưng mức liều thấp hơn ngưỡng vẫn không loại trừ được nguy cơ. Khoảng thời gian chính xác trong thai kỳ bị ảnh hưởng bởi nguy cơ này vẫn chưa được xác định và khả năng nguy cơ xảy ra trong suốt thai kỳ là không thể loại trừ.
• Các nghiên cứu trên trẻ ở độ tuổi mẫu giáo có phơi nhiễm valproat từ khi còn là thai nhi trong bụng mẹ đã chỉ ra rằng 30 – 40% số trẻ bị chậm phát triển trong thời kỳ đầu như chậm nói và chậm biết đi, khả năng nhận thức chậm, khả năng ngôn ngữ (đọc và hiểu) nghèo nàn và có các vấn đề về trí nhớ.
• Chỉ số thông minh (IQ) được đo trên đối tượng trẻ em ở độ tuổi đi học (6 tuổi) có phơi nhiễm valproat từ khi còn là thai nhi trong bụng mẹ bình quân thấp hơn 7-10 điểm so với nhóm trẻ có phơi nhiễm với các thuốc trị động kinh khác. Mặc dù không thể loại trừ được vai trò của các yếu tố gây nhiễu, nhưng có bằng chứng trên những trẻ có phơi nhiễm với valproat chỉ ra rằng nguy cơ giảm sút trí tuệ ở trẻ có thể độc lập với IQ của người mẹ. Dữ liệu về các hậu quả lâu dài còn giới hạn.
• Có dữ liệu chỉ ra rằng trẻ có phơi nhiễm valproat từ khi còn là thai nhi trong bụng mẹ có tăng nguy cơ mắc phổ các rối loạn tự kỷ (ước tính tăng khoảng 3-5 lần), bao gồm cả tự kỷ thời thơ ấu.
• Dữ liệu còn giới hạn cho đến nay gợi ý rằng trẻ em có phơi nhiễm valproat từ khi còn là thai nhi trong bụng mẹ có nhiều khả năng mắc các triệu chứng của rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD).
• Việc sử dụng valproat dưới dạng đơn trị liệu hoặc đa trị liệu đều có liên quan đến một số kết cục bất thường trong thai kỳ. Các dữ liệu hiện có cho thấy rằng nguy cơ có kết cục bất thường trong thai kỳ khi sử dụng những phác đồ đa trị liệu thuốc trị động kinh có bao gồm valproat cao hơn so với khi sử dụng đơn trị liệu với valproat.
• Không sử dụng Depakine ở bé gái, trẻ vị thành niên nữ, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và phụ nữ có thai nếu không thật sự cần thiết (nghĩa là, khi mà các biện pháp điều trị khác không hiệu quả hoặc bệnh nhân không dung nạp). Việc đánh giá này phải được thực hiện trước khi kê toa lần đầu tiên với Depakine hoặc khi người phụ nữ độ tuổi sinh sản có tiềm năng điều trị với Depakine có kế hoạch mang thai. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần phải sử dụng các biện pháp tránh thai có hiệu quả trong suốt quá trình điều trị.
• Những phụ nữ độ tuổi sinh sản phải được thông tin về các lợi ích và nguy cơ của việc sử dụng valproat trong thời kỳ mang thai.

Nếu phụ nữ có kế hoạch mang thai hoặc có thai, điều trị Depakine phải được đánh giá lại với bất cứ chỉ định nào:

• Với chỉ định bệnh động kinh, điều trị với valproat không được gián đoạn mà không đánh giá lại tỷ số lợi ích/nguy cơ. Nếu cần phải đánh giá cẩn thận giữa lợi ích và nguy cơ xa hơn nữa và tiếp tục điều trị Depakine trong thời kỳ mang thai, thì khuyên sử dụng thuốc bằng cách chia ra uống các liều trong ngày ở mức liều thấp nhất có hiệu quả. Việc sử dụng dạng phóng thích kéo dài có thể thích hợp hơn các dạng bào chế khác.
• Ngoài ra, nếu phù hợp, phải bổ sung folat ở liều thích đáng (5 mg/ngày) trước khi mang thai bởi vì việc bổ sung này có thể làm giảm thiểu nguy cơ khiếm khuyết ống sống thần kinh. Tuy nhiên, chưa có đủ bằng chứng để nói việc bổ sung này có thể giúp ngăn ngừa các khiếm khuyết lúc sinh do phơi nhiễm valproat.
• Cần bắt đầu giám sát chuyên khoa trước sinh để phát hiện sự xuất hiện khiếm khuyết ống sống thần kinh hoặc các dị dạng khác.

Trước khi chuyển dạ:

• Phải thực hiện các xét nghiệm đông máu cho người mẹ trước khi chuyển dạ, bao gồm đếm tiểu cầu, đo nồng độ fibrinogen và thời gian đông máu (thời gian hoạt hóa thromboplastin từng phần, aPTT).

Nguy cơ đối với trẻ sơ sinh:

• Rất hiếm gặp các trường hợp hội chứng xuất huyết được báo cáo xảy ra trên trẻ sơ sinh có mẹ đã sử dụng valproat trong thời kỳ mang thai. Hội chứng xuất huyết này liên quan đến chứng giảm tiểu cầu và/hoặc giảm các yếu tố đông máu khác. Chứng không có fibrinogen trong máu cũng đã được báo cáo và có thể gây nguy hiểm tính mạng. Tuy nhiên, cần phân biệt hội chứng này với sự thiếu hụt vitamin K gây ra bởi phenobarbital và các chất gây cảm ứng enzym.
• Vì thế, cần tiến hành các xét nghiệm huyết học như việc đếm số lượng tiểu cầu, đo nồng độ fibrinogen huyết thanh, các xét nghiệm đông máu và các yếu tố đông máu khác trên trẻ sơ sinh.
• Các trường hợp hạ đường huyết đã được báo cáo trên trẻ sơ sinh có mẹ từng sử dụng valproat trong ba tháng cuối của thai kỳ.
• Các trường hợp giảm năng tuyến giáp cũng đã được báo cáo trên trẻ sơ sinh có mẹ từng sử dụng valproat trong thời kỳ mang thai.
• Hội chứng cai thuốc (cụ thể như là kích động, vật vã, kích thích quá mức, lo sợ, tăng động, rối loạn trương lực cơ, run cơ, co giật và rối loạn ăn uống) có thể xảy ra trên trẻ sơ sinh có mẹ từng sử dụng valproat trong ba tháng cuối của thai kỳ.

Khả năng sinh sản:

• Mất kinh nguyệt, buồng trứng đa nang và tăng nồng độ testosteron trong máu ở phụ nữ sử dụng valproat đã được báo cáo. Sử dụng valproat có thể dẫn đến suy giảm khả năng sinh sản ở nam giới (cụ thể là, giảm tính di chuyển của tinh trùng). Tình trạng rối loạn chức năng sinh sản này có thể hồi phục sau khi ngừng điều trị bằng valproat.

Phụ nữ cho con bú mẹ:

• Valproat được bài tiết ít vào sữa mẹ với nồng độ từ 1% – 10% so với nồng độ trong huyết tương của người mẹ. Dựa trên y văn và kinh nghiệm lâm sàng, việc cho con bú mẹ phải được xem xét. Các rối loạn về máu cũng đã được báo cáo trên trẻ có mẹ đang điều trị bằng valproat (xem Tác dụng không mong muốn).
• Quyết định ngừng cho trẻ bú mẹ hay ngừng điều trị bằng valproat cần được cân nhắc dựa trên lợi ích của việc bú sữa mẹ của trẻ và lợi ích của việc điều trị cho người mẹ. Trong bất kỳ trường hợp nào, không bao giờ được ngưng điều trị động kinh mà không được sự đồng ý của bác sĩ.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

• Thuốc Depakine có thể gây ra buồn ngủ, nhất là khi dùng chung với các thuốc chống động kinh khác hoặc các thuốc có thể làm tăng buồn ngủ.
• Nếu bạn đã từng gặp tác dụng này hoặc bệnh của bạn không được kiểm soát tốt và bạn tiếp tục có những cơn động kinh, thì bạn không được lái xe hay vận hành các máy móc.
• Thông tin cần biết về thành phần của thuốc DEPAKINE 200 mg/ml dung dịch thuốc uống:
• Thuốc có chứa 13,88 mg natri trong mỗi 100 mg natri valproat. Bệnh nhân cần lưu ý nếu phải theo chế độ ăn kiêng ít muối.

Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Các nghiên cứu dược động học khác nhau về valproat cho thấy như sau:

• Tính khả dụng sinh học của valproat, sau khi uống đạt gần 100%.
• Thể tích phân bố thuốc chủ yếu vào trong máu và nhanh chóng trao đổi với dịch ngoài tế bào. Valproat cũng phân bố vào dịch não tủy và vào não, nồng độ của valproate trong dịch não tủy có liên quan mật thiết với nồng độ của thuốc tự do trong huyết thanh.
• Thời gian bán hủy là 15 – 17 giờ.
• Thông thường nồng độ tối thiểu trong huyết thanh cần để đạt hiệu quả điều trị là 40 – 50mg/l, với biên độ trong khoảng 40 và 100mg/l. Nếu thực sự cần đạt nồng độ thuốc cao hơn mức này, các lợi ích mong đợi phải vượt trội hơn nguy cơ xảy ra các tác dụng ngoại ý, nhất là các tác dụng ngoại ý phụ thuộc liều dùng. Tuy nhiên, những nồng độ duy trì cao hơn 150 mg/l đòi hỏi phải giảm liều.
• Nồng độ ổn định trong huyết tương đạt được trong vòng 3 – 4 ngày.
• Valproat gắn kết mạnh với protein huyết tương. Việc gắn kết với protein phụ thuộc liều dùng và mức bão hoà.
• Valproat được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu sau khi chuyển hóa bằng cách liên hợp glucuronide và bêta-oxy hoá.
• Valproat có thể được thẩm tách, nhưng thẩm tách máu chỉ ảnh hưởng lên phần tự do của valproat (khoảng 10%).
• Tương phản với các thuốc trị động kinh khác, valproat không gây cảm ứng với các men thuộc hệ thống chuyển hoá cytochrome P450, do đó thuốc này không làm thúc đẩy sự chuyển hoá phân cắt chính nó, hoặc của các chất thuốc khác như là estrogen, progestogen và các thuốc chống đông máu dạng uống.
• So sánh với dạng kháng acid dạ dày của natri valproat, dạng phóng thích kéo dài với liều tương đương có các đặc điểm:
• Không có thời gian hấp thu tiềm ẩn.
• Hấp thu kéo dài.
• Khả dụng sinh học như nhau.
• Nồng độ thuốc tự do và nồng độ đỉnh trong huyết tương cũng thấp hơn (Cmax giảm khoảng 25% nhưng có mức nồng độ cao tương đối ổn định từ giờ thứ 4 đến giờ thứ 14 sau uống thuốc), việc làm mất đỉnh nhọn của nồng độ tối đa trong huyết tương giúp đạt được một nồng độ acid valproic ổn định và phân bố đều hơn trong suốt 24 giờ: Sau khi dùng 2 lần/ngày cùng một liều đã cho, độ lớn của biên độ thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa.
• Liều dùng và các nồng độ thuốc trong huyết tương (tổng lượng thuốc và nồng độ thuốc tự do) có tương quan tuyến tính hơn.

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

• Valproat gây ra tác động dược lý chủ yếu trên hệ thần kinh trung ương.
• Các tác động chống co giật được sử dụng để điều trị các thể co giật ở động vật và bệnh động kinh ở người.
• Các nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm trên valproat đưa ra giả thuyết về 2 loại tác động chống co giật. Tác động thứ nhất là tác động dược lý trực tiếp liên quan đến nồng độ valproat trong huyết tương và trong não. Tác động thứ hai tỏ ra là tác động gián tiếp và có lẽ liên quan đến các chất chuyển hoá của valproat còn tồn tại trong não hoặc với các thay đổi chất dẫn truyền thần kinh hoặc các tác động trực tiếp lên màng tế bào. Giả thiết được chấp nhận rộng rãi nhất là giả thuyết về acid gamma-aminobutyric (GABA) và nồng độ chất này tăng lên theo sau việc sử dụng valproat.
• Valproat làm giảm thời gian các pha trung gian của giấc ngủ, đồng thời làm tăng giấc ngủ chậm.

Bảo quản

• Để thuốc nơi khô ráo, tránh ẩm, tránh ánh sáng.
• Nhiệt độ không quá 30℃.
• Để xa ngoài tầm tay trẻ em.

Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất