Thành phần

Mỗi viên Viên nén chứa:

Thông tin thành phần	Hàm lượng
Tenofovir Disoprosil Fumarat	300mg
Lamivudin	300mg
Efavirenz	400mg

Công dụng (Chỉ định)

• Thuốc Avonza chỉ định dùng trong điều trị nhiễm virus HIV ở người lớn và thanh thiếu niên trên 12 tuổi.

Cách dùng & Liều dùng

Cách dùng Avonza

• Nên uống Avonza 300mg/300mg/400mg lúc đói (1 giờ trước khi ăn hoặc 2 giờ sau khi ăn). Uống nguyên viên Avonza 300mg:300mg:400mg cùng với nước.
• Việc uống Avonza 300mg/300mg/400mg trước khi đi ngủ có thể có ích. Điều đó giúp tránh các rắc rối gây ra bởi một số tác dụng ngoại ý (như chóng mặt, ngủ lơ mơ).

Liều dùng Avonza

• Luôn luôn sử dụng Avonza 300mg/300mg/400mg theo đúng liều đã được kê đơn bởi bác sĩ. Điều này giúp đảm bảo rằng thuốc sẽ phát huy đầy đủ tác dụng và giảm nguy cơ phát triển đề kháng thuốc.
• Bạn nên kiểm tra với bác sĩ, dược sĩ hoặc nhân viên y tế nếu bạn cảm thấy không chắc chắn. Không được thay đổi liều trừ khi có chỉ định của bác sĩ.
• Liều thông thường là 1 viên mỗi ngày.
• Không được sử dụng thuốc này cho trẻ em (dưới 12 tuổi hoặc cân nặng dưới 40 kg).
• Nếu bác sĩ của bạn quyết định ngừng 1 trong các thành phần của thuốc Avonza 300mg:300mg:400mg hoặc thay đổi liều của bất kỳ thành phần nào của thuốc, bạn có thể sẽ được kê đơn các chế phẩm efavirenz, lamivudine và/hoặc tenofovir riêng biệt thay vì thuốc ở dạng phối hợp hoặc các thuốc khác để điều trị nhiễm HIV.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Quá liều

• Nếu bạn uống quá nhiều viên Avonza 300mg:300mg:400mg, cần báo ngay cho bác sỹ hoặc trạm y tế gần nhất. Đem theo lọ thuốc bạn đã sử dụng để có thể mô tả những gì đã xảy ra.
• Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

• Cố gắng tránh quên uống thuốc. Nếu bạn quên một liều, sử dụng liều tiếp theo ngay khi có thể. Tuy nhiên, khi giờ uống liều kế tiếp sẽ đến trong vòng 12 giờ, hãy uống liều tiếp theo khi đến giờ uống thuốc bình thường.
• Nếu bạn bị nôn ngay sau khi uống thuốc, bạn nên uống một viên khác. Đừng đợi cho đến khi đến giờ uống liều tiếp theo.

Chống chỉ định

Thuốc Avonza chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Nếu bạn dị ứng (quá mẫn) với efavirenz, lamivudine, tenofovir disoproxil fumarate hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc. Khi đó, thông báo ngay cho bác sĩ và không được uống thuốc này.
• Nếu bạn đang sử dụng St. John’s wort (Hypericum perforatum) (một thuốc thảo dược điều trị trầm cảm và lo lắng) hoặc voriconazole (thuốc kháng nấm).

Tác dụng phụ

Giống như tất cả các thuốc khác, Avonza 300mg:300mg:400mg có thể gây ra các tác dụng không mong muốn nhưng không phải tất cả mọi người đều gặp phải.

Thông báo cho bác sĩ nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng nào trong các tác dụng không mong muốn dưới đây:

Các tác dụng không muốn rất thường gặp: Có thể ảnh hưởng nhiều hơn 1 người trong số 10 người.

• Chóng mặt.
• Tiêu chảy, buồn nôn, nôn.
• Phát ban ở da.
• Thay đổi chuyển hóa chất béo biểu hiện bởi tăng nồng độ lipid trong máu.

Các xét nghiệm có thể cho thấy:

• Nồng độ phosphate trong máu thấp một cách bất thường.

Các tác dụng không mong muốn thường gặp: Có thể ảnh hưởng 1 đến 10 người trong số 100 người.

• Đau bụng, đầy hơi.
• Ho, các triệu chứng ở mũi.
• Nhức đầu.
• Giấc mơ bất thường, khó ngủ, buồn ngủ, lo lắng, trầm cảm, rối loạn chú ý.
• Mất tóc.
• Ngứa.
• Cảm thấy yếu, sốt.
• Đau cơ và khớp.
• Rối loạn chức năng gan biểu hiện bởi tăng enzyme gan trong máu.

Các tác dụng không mong muốn ít gặp: Có thể ảnh hưởng từ 1 đến 10 người trong số 1000 người.

Thiếu máu (giảm hồng cầu có thể làm bạn mệt và hụt hơi), giảm bạch cầu (có thể làm bạn dễ bị nhiễm khuẩn), giảm tiểu cầu (có thể làm bạn dễ bị chảy máu).

Thái độ giận dữ, ảnh hưởng đến tâm trạng, suy nghĩ bất thường, bồn chồn, trạng thái hưng phấn, chứng cuồng tình trạng đặc trưng bởi các giai đoạn hoạt động quá mức, hứng khởi hoặc dễ cáu kỉnh), ảo giác (hoang tưởng), hay quên, gặp các vấn đề về phối hợp, nhầm lẫn, có ý nghĩ và dự định tự tử, nhìn thấy hoặc nghe thấy những thứ không thực sự ở đó (ảo giác).

• Co giật.
• Hoa mắt, đầu óc quay cuồng chóng mặt.
• Nhìn mờ.
• Viêm gan vàng da hoặc vàng mắt, ngứa, hoặc đau bụng (viêm gan cấp).
• Viêm tụy kèm đau bụng (viêm tụy cấp).
• Vú to ở đàn ông.
• Phát ban da nặng (hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson).

Các tác dụng không mong muốn hiếm gặp: Có thể ảnh hưởng 1 đến 10 người trong 10.000 người.

Thừa acid lactic trong máu (nhiễm toan acid lactic – tác dụng không mong muốn trầm trọng có thể gây tử vong). Các tác dụng không mong muốn sau có thể là dấu hiệu của nhiễm toan acid lactic:

• Thở nhanh sâu.
• Ngủ lơ mơ.
• Buồn nôn, nôn và đau bụng.
• Các vấn đề về thận, bao gồm suy thận. Các triệu chứng này có thể bao gồm buồn nôn và mệt mỏi, tiểu nhiều và khát nước, cũng có thể dẫn đến mềm xương (kèm với đau xương và đối khi dẫn đến gãy xương)

Các tác dụng không mong muốn rất hiếm gặp: Có thể ảnh hưởng đến 1 người trong số 10.000 người.

Thở hụt hơi: Tổn thương thần kinh gây yếu và cảm giác đau nhói, châm chích hoặc tê, đặc biệt là ở bàn chân và tay (bệnh thần kinh ngoại vi).

Suy tủy xương sản xuất hồng cầu mới (suy tủy xương một dòng hồng cầu): Tổn thương tế bào ống thần thoại tử ống thân cấp).

Các tác dụng không mong muốn khác:

• Tổn thương mô cơ.
• Rối loạn xương (như mềm xương (kèm đau xương và đôi khi dẫn đến gãy xương)).
• Nồng độ kali trong máu thấp.
• Thay đổi hình dạng cơ thể do thay đổi sự phân bố mỡ. Bao gồm mất mỡ ở chân, cánh tay và mặt, tăng mỡ ở bụng và các nội tạng, vú to và u mỡ ở sau cổ (gù trâu).
• Sự xuất hiện các triệu chứng nhiễm khuẩn là một phần của hội chứng phục hồi miễn dịch.
• Suy gan, gan nhiễm mỡ.
• Viêm thận, tiểu nhiều và khát nước (đái tháo nhạt thận).
• Tiếng huýt sáo, vang hoặc các âm thanh dai dẳng ở tai ù tai.
• Rung.
• Bệnh tâm căn, tự tử thành công.
• Ngứa phát ban gây bởi phản ứng với ánh sáng (viêm da dị ứng ánh sáng).
• Đỏ bừng mặt.

Khi sử dụng Avonza 300mg:300mg:400mg cho thanh thiếu niên, sự tăng trưởng của xương có thể bị giảm.

Vui lòng thông báo cho bác sĩ nếu có bất kỳ tác dụng không mong muốn nào trở nên trầm trọng, hoặc bạn để ý thấy có bất kỳ tác dụng không mong muốn nào không được liệt kê trong tờ hướng dẫn sử dụng này.

Tương tác thuốc

Thông báo cho bác sĩ, dược sĩ hoặc nhân viên y tế nếu bạn đang sử dụng hoặc gần đây đã sử dụng bất kỳ thuốc nào, bao gồm cả các thuốc không kê đơn.

Không được sử dụng Avonza 300mg:300mg:400mg với các chế phẩm từ dược liệu có chứa St. John’s wort (Hypericum perforatum – được sử dụng điều trị lo âu và trầm cảm) hoặc voriconazole (thuốc kháng nấm).

Ngoài ra, không nên sử dụng Avonza 300mg:300mg:400mg cùng với các thuốc sau:

• Astemizole hoặc terfenadine (thuốc điều trị dị ứng theo mùa).
• Bepridil (thuốc điều trị bệnh tim).
• Cisapride (thuốc điều trị nóng rát ngực).
• Các ergot alkaloid (ví dụ: Ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine và methylergonovine) (thuốc điều trị migraine và đau đầu từng chuỗi).
• Pimozide (thuốc điều trị một số tình trạng tâm thần).

Không dùng Avonza 300mg:300mg:400mg nếu bạn đã sử dụng các thuốc khác có chứa emtricitabine, lamivudine hoặc tenofovir disoproxil fumarate. Không sử dụng Avonza 300mg:300mg:400mg và adefovir dipivoxil cùng lúc.

Cần phải thông báo cho bác sĩ nếu bạn sử dụng các thuốc khác có thể gây tổn thương thận bao gồm:

• Aminoglycosides hoặc vancomycin (thuốc điều trị nhiễm khuẩn).
• Amphotericine B hoặc pentamidine (thuốc điều trị nhiễm nấm).
• Foscarnet, ganciclovir hoặc cidofovir (thuốc điều trị nhiễm virus).
• Adefovir dipivoxil (thuốc điều trị nhiễm virus viêm gan B).
• Tacrolimus (thuốc điều trị suy giảm miễn dịch).
• Interleukin-2 (thuốc điều trị ung thư thận).

Các thuốc khác có chứa didanosine (thuốc điều trị nhiễm HIV):

Sử dụng Avonza 300mg:300mg:400mg với các thuốc có chứa didanosine có thể làm tăng nồng độ didanosine trong máu. Hiếm khi, viêm tụy và nhiễm toan acid lactic (thừa acid lactic trong máu) đôi khi gây chết đã được báo cáo khi sử dụng các thuốc có chứa tenofovir disoproxil fumarate và didanosine đồng thời. Phối hợp tenofovir với didanosine có thể làm giảm tác dụng của thuốc kháng retrovirus.

Avonza 300mg:300mg:400mg có thể tương tác với các thuốc sau và có thể làm các tác dụng không mong muốn xấu đi hoặc có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc:

• Amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, maraviroc, nelfinavir, ritonavir, saquinavir và tipranavir (thuốc kháng virus).
• Methadone, buprenorphine (thuốc điều trị đau nặng hoặc lệ thuộc opioid).
• Clarithromycin, rifabutin hoặc rifampicin (thuốc kháng virus hoặc thuốc trị lao).
• Atorvastatin, pravastatin hoặc simvastatin (thuốc hạ lipid, còn gọi là các statin).
• Thuốc tránh thai có chứa hormon: Dạng uống, tiêm hoặc que cấy tránh thai. Do đó, bạn nên thay thế bằng các biện pháp tránh thai như ngừa thai bằng vật chắn (như bao cao su) nếu bạn sử dụng.
• Itraconazole, posaconazole (thuốc kháng nấm).
• Amodiaquine hoặc artesunate, quinine, lumefantrine, halofantrine, artemisinines (thuốc kháng sốt rét).
• Carbamazepine, phenytoin (thuốc chống co giật).
• Diltiazem, verapamil, felodipine, nifedipine, nicardipine (thuốc chẹn kênh calci).
• Tacrolimus, cyclosporine, sirolimus (thuốc ức chế miễn dịch).
• Midazolam hoặc triazolam (thuốc ngủ).
• Warfarin (thuốc ngừa cục máu đông).

Lưu ý (Thận trọng khi sử dụng)

Thông báo cho bác sĩ nếu bạn bị bệnh thận hoặc các kết quả xét nghiệm cho thấy bạn có các vấn đề về thận. Nếu có, có thể cần giảm liều của tenofovir và lamivudine. Khi đó, nên dùng các chế phẩm khác có chứa efavirenz, lamivudine và tenofovir thay vì Avonza 300mg:300mg:400mg dạng phối hợp.

Avonza 300mg:300mg:400mg có thể ảnh hưởng đến thận của bạn.

Trước khi sử dụng thuốc này, có thể bạn cần phải thử máu để kiểm tra thận của bạn có hoạt động tốt không. Cũng có thể cần phải thử máu trong suốt quá trình điều trị để theo dõi chức năng thận.

Không sử dụng Avonza 300mg:300mg:400mg với các thuốc có thể gây tổn thương thận. Nếu không thể tránh khỏi việc sử dụng đồng thời, cần kiểm tra định kỳ chức năng thận.

Không được dùng Avonza 300mg:300mg:400mg cho trẻ em dưới 12 tuổi hoặc cân nặng dưới 40 kg.

Trước khi sử dụng thuốc này, bạn nên thông báo cho các bác sĩ về các vấn đề hiện tại hoặc tiền sử bao gồm dị ứng, co giật, bệnh thần kinh, lạm dụng rượu hoặc các chất khác.

Phát ban da nhẹ đến trung bình thường xuất hiện trong 2 tuần đầu sử dụng Avonza 300mg:300mg:400mg và luôn luôn phục hồi trong vòng 4 tuần sau khi bắt đầu điều trị.

Trong trường hợp phát ban nặng, bạn cần thông báo cho bác sĩ ngay và có thể cần phải ngừng Avonza 300mg:300mg:400mg.

Sau khi bắt đầu sử dụng Avonza 300mg:300mg:400mg, các tác dụng không mong muốn rất thường gặp trên hệ thần kinh trung ương bao gồm chóng mặt, lẫn lộn, khó ngủ, buồn ngủ, mất tập trung và giấc mơ bất thường và luôn luôn xuất hiện trong tuần điều trị đầu tiên. Các tác dụng không mong muốn khác bao gồm mất trí nhớ, ảo giác, hưng phấn, trầm cảm, có ý tưởng tự tử hoặc rối loạn tâm thần. Các tác dụng không mong muốn này luôn luôn hồi phục trong vòng 4 tuần điều trị.

Thông báo cho bác sĩ và nhân viên y tế nếu bạn có tiền sử bị bệnh gan, bao gồm viêm gan.

Các bệnh nhân nhiễm HIV kèm bệnh gan bao gồm viêm gan B hoặc C mạn tính, người đã từng được điều trị bằng thuốc kháng retrovirus có nguy cơ bị các biến chứng trên gan trầm trọng và có thể gây tử vong.

Nếu bạn bị nhiễm HIV và virus viêm gan B, bác sỹ sẽ cân nhắc cẩn thận về phác đồ điều trị tốt nhất dành cho bạn. Nếu bạn có tiền sử bị bệnh gan hoặc nhiễm virus viêm gan B mạn tính, bác sĩ có thể thực hiện thử máu để theo dõi chức năng gan của bạn.

Cảnh giác với các dấu hiệu nhiễm toan acid lactic (thừa acid lactic trong máu) một khi bạn bắt đầu uống Avonza 300mg:300mg:400mg. Các dấu hiệu của nhiễm toan acid lactic là:

Thở nhanh, sâu.

Ngủ lơ mơ, buồn nôn và đau dạ dày.

Tác dụng không mong muốn này hiếm nhưng nghiêm trọng, có thể làm gan to và đôi khi gây tử vong.

Nhiễm toan acid lactic xuất hiện thường xuyên hơn ở phụ nữ và những bệnh nhân thừa cân. Nếu bạn bị bệnh gan, nguy cơ bị nhiễm toan acid lactic của bạn sẽ cao hơn.

Trong khi điều trị bằng Avonza 300mg:300mg:400mg, bác sĩ của bạn sẽ theo dõi chặt chẽ bất kỳ dấu hiệu nào của nhiễm toan acid lactic. Nếu bạn nghĩ bạn có thể bị nhiễm toan acid lactic, hãy liên hệ ngay với bác sĩ của bạn.

Cần cẩn thận để tránh lây nhiễm cho người khác. Avonza 300mg:300mg:400mg không loại bỏ nguy cơ lây truyền HIV cho người khác thông qua quan hệ tình dục hoặc đường máu. Bạn nên tiếp tục cẩn trọng tránh để lây nhiễm.

Nếu bạn nhiễm HIV tiến triển (AIDS) và nhiễm khuẩn cơ hội, bạn có thể có các triệu chứng nhiễm khuẩn và viêm hoặc làm trầm trọng hơn các triệu chứng nhiễm khuẩn khi bắt đầu điều trị bằng Avonza 300mg:300mg:400mg.

Những triệu chứng này có thể cho thấy hệ thống miễn dịch đang chiến đấu chống lại tình trạng nhiễm khuẩn. Cảnh giác với các dấu hiệu viêm hoặc nhiễm khuẩn ngay sau khi bạn bắt đầu sử dụng Avonza 300mg:300mg:400mg.

Nếu bạn chú ý thấy có các dấu hiệu viêm hoặc nhiễm khuẩn, hãy thông báo với bác sĩ hoặc nhân viên y tế.

Vài bệnh nhân sử dụng thuốc kháng retrovirus phối hợp có thể phát triển một bệnh trên xương gọi là hoại tử xương (chết mô xương gây ra bởi mất nguồn cung cấp máu cho xương). Thời gian điều trị bằng thuốc retrovirus, sử dụng một corticosteroid như dexamethasone hoặc prednisolone, tiêu thụ rượu, suy giảm miễn dịch nặng và thừa cân có thể là một số nguy cơ trong nhiều yếu tố nguy cơ phát triển bệnh này.

Dấu hiệu hoại tử xương là cứng khớp, nhức và đau khớp (đặc biệt ở hông, đầu gối và vai) và khó vận động. Nếu bạn thấy có các dấu hiệu này, hãy thông báo cho bác sĩ.

Các vấn đề về xương (đôi khi gây gãy xương) có thể xuất hiện do tổn thương tế bào thận.

Sự tăng trưởng của xương có thể bị ảnh hưởng khi thanh thiếu niên chưa phát triển đầy đủ sử dụng Avonza 300mg:300mg:400mg. Do đó, nếu bạn hoặc người được điều trị là thanh thiếu niên, bác sỹ sẽ cân nhắc cẩn thận lợi ích và nguy cơ khi sử dụng Avonza 300mg:300mg:400mg.

Bạn sẽ cần phải sử dụng Avonza 300mg:300mg:400mg mỗi ngày.

Thuốc này giúp kiểm soát tình trạng của bạn nhưng không phải là thuốc chữa khỏi tình trạng nhiễm HIV.

Bạn có thể sẽ tiếp tục tình trạng nhiễm khuẩn khác và các bệnh khác có liên quan đến HIV. Bạn nên khám sức khỏe định kỳ. Không được ngừng thuốc mà không thông báo cho bác sĩ.

Phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

• Không nên sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu thai kỳ.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

• Chóng mặt, giảm tập trung, ngủ lơ mơ đã được báo cáo trong suốt quá trình điều trị thuốc. Nếu bạn có các triệu chứng này, bạn nên tránh các hoạt động có thể gây nguy hiểm như lái xe hoặc vận hành máy móc.

Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Efavirenz

Hấp thu và sinh khả dụng:

• Sinh khả dụng đạt 40% đến 45% khi không có thức ăn. Thức ăn làm tăng hấp thu đáng kể.
• Thời gian để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (3 – 5 giờ) không thay đổi sau nhiều liều và nồng độ trong huyết tương đạt trạng thái ổn định trong 6 – 7 ngày.
• Sau khi uống liều đơn 1 viên ở những người tình nguyện khỏe mạnh, giá trị Cmax trung bình (ESD) của efavirenz là 2.689 (#785) ng/ml và giá trị AUC 0-72h tương ứng là 64.850 (+21.728) ng.giờ/ml.
• Giá trị tmax trung bình của efavirenz là 4,28 (+ 1,61) giờ.

Phân bố

• Efavirenz gắn mạnh (hơn 99%) với protein huyết tương người, chủ yếu là albumin.
• Các bệnh nhân nhiễm HIV-1 đã nhận efavirenz 200 đến 600 mg 1 lần/ngày trong ít nhất 1 tháng, nồng độ trung bình trong dịch não tủy là 0,69% so với nồng độ tương ứng trong huyết tương.
• Tỷ lệ này cao hơn khoảng 3 lần so với phần không gắn với protein (dạng tự do) của efavirenz trong huyết tương.

Chuyển hóa

• Efavirenz được chuyển hóa chủ yếu bởi cytochrome P450 thành chất chuyển hóa hydroxylate hóa.
• Những chất chuyển hóa này không có hoạt tính chống HIV-1.
• Các nghiên cứu in vitro được hỗ trợ bởi các ghi nhận trên in vivo gợi ý rằng CYP3A4 và CYP2B6 là các isoenzyme chịu trách nhiệm chính trong việc chuyển hóa efavirenz.
• Efavirenz cảm ứng các cytochrome enzyme P450, kết quả là gây cảm ứng sự chuyển hóa của chính nó.

Đào thải

• Efavirenz có thời gian bán thải pha cuối tương đối dài từ 17 đến 154 giờ sau khi dùng liều đơn và 40 – 55 giờ sau khi dùng nhiều liều. Ở những bệnh nhân có các kiểu gen CYP2B6 đột biến (như kiểu gen T/T ở G516T), thời gian bán thải pha cuối có thể được kéo dài đáng kể và phơi nhiễm với thuốc cao hơn.
• Những kiểu gen này đặc biệt phổ biến ở những người châu Phi và người Mỹ gốc Phi. Ở những bệnh nhân bị suy gan, độ thanh thải efavirenz giảm và phơi nhiễm với thuốc cao hơn.
• Khoảng 14 -34% của các liều efavirenz đánh dấu phóng xạ được tìm thấy trong nước tiểu và dưới 1% liều được đào thải trong nước tiểu dưới dạng efavirenz không đổi.

Lamivudine

Hấp thu và sinh khả dụng:

• Lamivudine được hấp thu nhanh chóng sau khi uống. Sinh khả dụng đạt từ 80 đến 85%.
• Sau khi uống liều đơn 1 viên Avonza 300mg:300mg:400mg ở những người tình nguyện khỏe mạnh, Cmax trung bình (+ SD) của lamivudine là 2.483 (4706) ng/ml và giá trị AUC tương ứng là 13.457 (4 3.717) ng.giờ/ml. Giá trị tmax trung bình (ESD) của lamivudine là 1,92 (20,93) giờ.
• Sử dụng đồng thời lamivudine với thức ăn làm trì hoãn tmax và giảm Cmax (giảm khoảng 47%). Tuy nhiên, mức độ hấp thu lamivudine (dựa trên AUC) không bị ảnh hưởng.

Phân bố

• Các nghiên cứu dùng lamivudine đường tĩnh mạch cho thấy thể tích phân bố biểu kiến trung bình là 1,3 1/kg.
• Lamivudine thể hiện dược động học tuyến tính trong khoảng liều điều trị và thể hiện sự gắn kết giới hạn vào protein albumin trong huyết tương (<36% albumin huyết thanh in vitro).

Chuyển hóa

• Chuyển hóa chỉ là con đường phụ trong sự đào thải lamivudine. Lamivudine chủ yếu được đào thải dưới dạng không đổi thông qua sự bài tiết ở thận.
• Khả năng tương tác thuốc trong chuyển hóa với lamivudine là rất thấp do chuyển hóa ở gan ở mức độ thấp (5 – 10%) và gắn với protein huyết tương thấp.

Đào thải

• Thời gian bản thải của lamivudine được ghi nhận là 5 – 7 giờ.
• Thời gian bán thải của lamivudine triphosphate nội bào được xác định khoảng 22 giờ.
• Độ thanh thải toàn thân trung bình của lamivudine là khoảng 0,32 1/giờ/kg, chủ yếu đào thải ở thận (>70%), bao gồm sự bài tiết ở ống thận qua hệ thống vận chuyển cation hữu cơ.

Tenofovir disoproxil fumarate

• Tenofovir disoproxil fumarate là một tiền chất ester có thể tan trong nước, được biến đổi nhanh chóng trong in vivo thành tenofovir và formaldehyde. Tenofovir được biến đổi nội bào thành tenofovir monophosphate và thành phần có hoạt tính tenofovir diphosphate.

Hấp thu

• Sau khi uống tenofovir disoproxil fumarate bởi những bệnh nhân nhiễm HIV, tenofovir disoproxil fumarate được hấp thu nhanh chóng và biến đổi thành tenofovir.
• Sinh khả dụng đường uống của tenofovir từ tenofovir disoproxil fumarate ở những bệnh nhân lúc đói là khoảng 25%.
• Uống tenofovir disoproxil fumarate cùng với bữa ăn giàu chất béo làm tăng sinh khả dụng đường uống, tăng AUC của tenofovir khoảng 40% và Cmax khoảng 14%.
• Sau khi uống liều đơn 1 viên Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300mg/400 mg ở những người tình nguyện khỏe mạnh, Cmax của tenofovir trung bình (± SD) là 277 (± 79) ng/ml và AUC tương ứng là 2.358 (±627) ng.giờ/ml.
• Tmax của tenofovir trung bình (± SD) là 1,17 (±0,57) giờ.

Phân bố

• Sau khi tiêm tĩnh mạch, thể tích phân bố của tenofovir ở trạng thái ổn định được xác định khoảng 800 ml/kg. In vitro, sự gắn kết protein của tenofovir với protein huyết tương và huyết thanh tương ứng dưới 0,7 và 7,2% với nồng độ tenofovir trong khoảng 0,01 đến 25 ng/ml.

Đào thải

• Tenofovir được đào thải chủ yếu bởi thận thông qua sự lọc và hệ thống vận chuyển chủ động ở ống thận, khoảng 70 – 80% liều được đào thải dưới dạng không đổi trong nước tiểu sau khi tiêm tĩnh mạch.
• Thanh thải toàn phần được xác định khoảng 230 ml/giờ/kg (khoảng 300 ml/phút).
• Độ thanh thải thận được xác định khoảng 160 ml/giờ/kg (khoảng 210 ml/phút) vượt qua tỷ lệ lọc cầu thận. Điều này thể hiện sự bài tiết chủ động ở ống thận đóng vai trò quan trọng trong sự bài tiết tenofovir.
• Sau khi uống thời gian bán thải của tenofovir là khoảng 12 đến 18 giờ.
• Các nghiên cứu cho thấy con đường bài tiết chủ động ở ống thận của tenofovir là được bơm vào tế bào ống lượn gần bởi chất vận chuyển anion hữu cơ ở người (HOAT) 1 và 3 và đẩy vào nước tiểu bởi protein kháng đa thuốc 4 (MRP 4).
• Các nghiên cứu in vitro đã xác định cả tenofovir disoproxil fumarate và tenofovir đều không phải là cơ chất của enzym CYP450.

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Phân nhóm dược lý điều trị: Thuốc kháng virus điều trị nhiễm HIV, dạng phối hợp, mã ATC: JOSAR11.

Phân loại dược lý: 7.13 Thuốc kháng virus.

Cơ chế tác dụng

• Efavirenz là thuốc không nucleoside ức chế enzyme phiên mã ngược (reverse transcriptase) của HIV-1.
• Efavirenz gắn trực tiếp vào enzyme và chọn các hoạt động của DNA polymerase phụ thuộc DNA và phụ thuộc RNA bằng cách cảm ứng sự thay đổi cấu hình không gian gây ra sự gián đoạn tại vị trí xúc tác của enzyme.
• Hoạt động của efavirenz không cạnh tranh với nucleoside triphosphates hoặc chất tương tự nucleoside triphosphates.
• Enzym phiên mã ngược HIV-2 và các DNA polymerase ở eukaryote (như DNA polymerase A, B, 7 hoặc 5) không bị ức chế bởi efavirenz.
• Lamivudine là đồng phân tả truyền của 2 -deoxy-3 -thiacytidine, có cấu trúc tương tự một dideoxynucleoside Tenofovir disoproxil fumarate được biến đổi in vivo thành tenofovir, một nucleoside monophosphate (nucleotide) tương tự adenosine monophosphate.
• Lamivudine và tenofovir được phosphoryl hóa bởi các enzyme nội bào để hình thành lamivudine triphosphate và tenofovir diphosphate. Lamivudine triphosphate và tenofovir diphosphate ức chế cạnh tranh với enzyme phiên mã ngược HIV-1, dẫn đến kết thúc chuỗi DNA. Cả hai chất này đều có hoạt tính kháng lại HIV-1 và HIV-2 cũng như kháng lại các virus viêm gan B.

Đề kháng:

• Phần lớn bệnh nhân đã thất bại virus học trong khi sử dụng efavirenz sẽ đề kháng với efavirenz.
• Các đột biến xuất hiện chủ yếu là K103N, G190SAE và Y188L, chỉ cần một trong những đột biến này là đã đủ để gây đề kháng ở mức độ cao. Đề kháng chéo giữa efavirenz và nevirapine hoặc delavirline rất rộng rãi, do đó bệnh nhân đã từng thất bại virus học với một trong số các thuốc này hầu như có chứa virus không nhạy cảm với efavirenz và ngược lại.
• Với sự tích lũy số lượng các đột biến NNRTI, tính nhạy cảm với etravirine cũng sẽ bị ảnh hưởng.
• Do thời gian bán thải dài của efavirenz, sau khi ngừng một thuốc kháng retrovirus có hiệu quả có chứa efavirenz, có thể có một thời kỳ giống như sử dụng efavirenz đơn trị. Điều này có thể gây đề kháng đáng kể và làm giảm hiệu quả của efavirenz, nevirapine hoặc delavirline trong tương lai.
• Trong nhiều trường hợp khi một phác đồ điều trị có chứa lamivudine bị thất bại, đột biến M184V sẽ được chọn lọc ở giai đoạn sớm. M184V gây đề kháng lamivudine ở mức độ cao (giảm tính nhạy cảm >300 lần). Virus có M184V tái bản kém hiệu quả hơn các chủng virus hoang dại.
• Dữ liệu in vitro gợi ý rằng tiếp tục sử dụng lamivudine trong phác đồ kháng retrovirus mặc dù phát triển đột biến M184V có thể cho hoạt tính kháng retrovirus còn lại (hầu như thông qua giảm sự tương thích virus). Sự phù hợp lâm sàng của các phát hiện này chưa được thiết lập.
• Đề kháng chéo gây bởi đột biến M184V bị giới hạn trong nhóm thuốc kháng retrovirus ức chế nucleoside hay nucleotide. M184V gây ra sự đề kháng chéo đầy đủ đối với emtricitabine.
• Zidovudine và stavudine duy trì các hoạt tính kháng retrovirus đối với HIV-1 đề kháng lamivudine.
• Abacavir duy trì hoạt tính kháng retrovirus đối với HIV-1 đề kháng lamivudine chỉ chứa đột biến M184V. Đột biến M184V cho thấy giảm tính nhạy cảm với didanosine < 4 lần, ý nghĩa lâm sàng của điều này vẫn chưa biết rõ.
• Đột biến K65R được chọn lọc in vitro khi HIV-1 được nuôi cấy trong môi trường có tenofovir với nồng độ tăng dần. Nó cũng có xuất hiện trên in vivo khi thất bại virus học với phác đồ điều trị có chứa tenofovir.
• K65R giảm tính nhạy cảm với tenofovir trên in vitro khoảng 2 lần và có liên quan với sự thiếu đáp ứng đối với phác đồ chứa tenofovir.
• Các nghiên cứu lâm sàng đánh giá hoạt tính kháng HIV của tenofovir kháng lại các chủng HIV-1 có đột biến tương tự thymidine (TAMs) không được chọn lọc bởi tenofovir trên những bệnh nhân đã từng điều trị.
• Bệnh nhân có HIV thể hiện ít nhất 3 đột biến TAMs có chứa hoặc M41L hoặc L210W cho thấy giảm đáp ứng với tenofovir.

Tính hiệu quả trên lâm sàng

• Khi sử dụng tenofovir disoproxil fumarate và lamivudine phối hợp với efavirenz ở những bệnh nhân nhiễm HIV-1 chưa từng được điều trị, tỷ lệ bệnh nhân phân bổ ngẫu nhiên ban đầu (ITT) có HIV- RNA<50 bản sao/ml là 76,3% và 67,8% ở tuần 48 và 144.
• Không có nghiên cứu cụ thể sử dụng phối hợp tenofovir disoproxil fumarate, lamivudine và efavirenz trên thanh thiếu niên.

Bảo quản

• Bảo quản ở nơi khô mát, không quá 30 °C. Bảo quản trong bao bì gốc. Tránh ánh sáng.
• Không sử dụng thuốc sau khi hết hạn ghi trên bao bì.