Thành phần

Mỗi viên Dung dịch tiêm chứa:

Thông tin thành phần	Hàm lượng
Epirubicin hydroclorid	10mg

Công dụng (Chỉ định)

Chỉ định chính của Epirubicin 10mg/5ml:

• Epirubicin Bidiphar 10 được sử dụng để điều trị: ung thư vú, ung thư buồng trứng tiến triển, ung thư dạ dày, ung thư phổi tế bào nhỏ.
• Khi dùng đường bàng quang, epirubicin đã được chứng minh có lợi ích trong điều trị: Ung thư biểu mô tế bào chuyển tiếp thể nhú ở bàng quang, ung thư biểu mô tại chỗ trong ung thư bàng quang, dự phòng tái phát ung thư bề mặt bàng quang sau khi phẫu thuật cắt qua niệu đạo.

Cách dùng & Liều dùng

Cách dùng

• Epirubicin chỉ được dùng theo đường tiêm truyền tĩnh mạch hoặc đường truyền bàng quang. Không được tiêm bắp thịt hoặc dưới da vì kích ứng mô rất mạnh.
• Hướng dẫn sử dụng an toàn và xử lý loại bỏ:
  • Chỉ có những người đã được huấn luyện mới được phép pha dịch truyền và phải tiến hành trong điều kiện vô khuẩn.
  • Việc pha dịch truyền phải được tiến hành trong khu vực vô khuẩn riêng (tốt nhất là nơi có hệ thống dẫn lưu khí kiểu phiến). Đồng thời, bề mặt làm việc nên được bảo vệ bằng giấy thấm dùng một lần, nhựa dùng một lần.
  • Các nhân viên thao tác với epirubicin phải có những phương tiện bảo vệ: kính bảo hộ, áo choàng, găng tay và khẩu trang.
  • Cần thận trọng để tránh thuốc vô tình tiếp xúc với mắt. Trong trường hợp tiếp xúc với mắt, rửa với một lượng lớn nước và/hoặc dung dịch natri clorid 0,9%. Sau đó đưa đến bác sĩ để đánh giá y khoa.
  • Trong trường hợp tiếp xúc với da, phải rửa thật kỹ vùng da bị tiếp xúc đó với xà phòng và nước hoặc dung dịch natri bicarbonat. Tuy nhiên, cần tránh cọ rửa chỗ da đó bằng bàn chải. Luôn luôn rửa tay sau khi tháo găng tay.
  • Nếu đánh đổ thuốc hoặc rò rỉ thuốc ra ngoài, phải xử lý bằng dung dịch natri hypoclorid pha loãng (chứa 1% clor tự do), tốt nhất là ngâm trong dung dịch này trước, sau đó rửa lại bằng nước. Tất cả các vật liệu lau chùi nên được xử lý như mô tả bên dưới.
  • Nhân viên mang thai không được làm việc với các thuốc gây độc tế bào.
  • Cần thận trọng khi xử lý các vật dụng (như ống tiêm, kim tiêm,…) được sử dụng để hoàn nguyên và/hoặc pha loãng thuốc. Bất kỳ phần thuốc không sử dụng hoặc vật dụng loại bỏ nên được xử lý theo quy định tại bệnh viện.
• Trước khi dùng phải kiểm tra các dung dịch epirubicin để tiêm xem có vẩn đục hay thay đổi màu sắc không. Không nên tiêm trực tiếp thuốc vào tĩnh mạch mà phải truyền vào tĩnh mạch với dung dịch thuốc đã pha loãng trong dung dịch NaCl 0,9% hoặc dextrose 5%, thời gian tiêm là từ 3 đến 5 phút. Nếu truyền tĩnh mạch thì thời gian truyền có thể tới 30 phút. Để tránh thuốc thoát mạch, dung dịch thuốc nên được đưa vào đường truyền tĩnh mạch đang chảy của dung dịch NaCl 0,9% để tiêm sau khi kim truyền đã được đặt đúng vào trong tĩnh mạch. Tránh dùng các tĩnh mạch ở trên khớp hoặc tĩnh mạch ở xa. Tránh tiêm vào các tĩnh mạch nhỏ hoặc tiêm nhiều lần vào cùng một tĩnh mạch vì tĩnh mạch dễ bị xơ cứng. Phải hết sức tránh, không được để thuốc thoát khỏi mạch. Tốc độ truyền phụ thuộc vào thể tích dịch truyền và liều, thường là khoảng 3 – 20 phút. Nếu thấy nổi ban đỏ dọc theo tĩnh mạch được truyền hoặc cơn bốc hỏa ở mặt thì có thể là do truyền quá nhanh và sau đó có thể bị viêm tĩnh mạch tại chỗ hoặc viêm tắc tĩnh mạch. Thuốc có thể thoát mạch mà không có triệu chứng đau rát, thậm chí ngay cả khi hút máu qua kim truyền vẫn thấy máu trở về bình thường. Nếu thấy có bất kỳ dấu hiệu nào là thuốc thoát mạch thì phải ngừng ngay và tìm chỗ khác để truyền. Epirubicin dễ gây nôn; có thể cho thuốc chống nôn trước khi dùng.
• Với nồng độ dùng trong điều trị, epirubicin không bị ánh sáng phân hủy đáng kể; do đó không cần thiết phải đặc biệt tránh ánh sáng trong khi dùng. Tuy nhiên, ở nồng độ thấp (dưới 500 microgam/ml) thì thuốc bị ánh sáng phân hủy nhiều.
• Khi sử dụng, có thể pha loãng chế phẩm (trong dãy nồng độ 0,5mg/ml – 2mg/ml) bằng dung dịch NaCl 0,9% hoặc dung dịch dextrose 5% rồi sử dụng theo đường tĩnh mạch. Tuy nhiên, để đảm bảo không bị nhiễm vi sinh vật, thuốc cần phải được dùng ngay sau khi pha. Nếu chưa dùng ngay, phải bảo quản dung dịch sau pha ở nhiệt độ 2 – 8 °C trong thời gian không quá 12 giờ.

Liều dùng

Để có kết quả điều trị tốt nhất với ít tác dụng phụ nhất, liều epirubicin phải được căn cứ vào đáp ứng lâm sàng, tim mạch, gan, thận, huyết học cũng như dung nạp thuốc của bệnh nhân và vào hóa trị liệu, xạ trị đang được sử dụng.

Dùng đường tiêm truyền tĩnh mạch:

• Nếu dùng epirubicin một mình thì liều thường dùng là 60 – 90 mg/m² tiêm một lần, lặp lại sau 3 tuần; có thể chia liều này cho 2 – 3 ngày nếu cần.
• Để điều trị ung thư giai đoạn cuối, dùng 12,5 – 25 mg/m², tuần 1 lần.

Điều trị ung thư vú sau phẫu thuật có hạch nách:

• Liều ban đầu được khuyên dùng là 100 – 120 mg/m² được tiêm vào ngày 1 của chu kỳ hoặc chia làm liều đều nhau tiêm vào ngày 1 và ngày 8 của mỗi chu kỳ. Liều này được lặp lại cách nhau 3 – 4 tuần. Trong thử nghiệm lâm sàng phác đồ 1 (FEC-100), 100 mg/m² epirubicin, 500 mg/m² fluorouracil và 500 mg/m² cyclophosphamid tất cả được truyền tĩnh mạch vào ngày 1, chu kỳ là 21 ngày và dùng trong 6 chu kỳ. Trong thử nghiệm phác đồ 2 (CEF-120), 60 mg/m2 epirubicin và 500 mg/m² fluorouracil được truyền tĩnh mạch vào ngày 1 và ngày 8 của mỗi chu kỳ, kết hợp với uống 75 mg/m² cyclophosphamid vào ngày 1 và ngày 14 của mỗi chu kỳ, chu kỳ dài 28 ngày, trị liệu kéo dài 6 chu kỳ. Trong thời gian điều trị có thể dùng đồng thời cotrimoxazol hoặc 1 fluoroquinolon để phòng nhiễm khuẩn.
• Sau chu kỳ điều trị đầu tiên phải xem xét việc chỉnh liều dựa vào độc tính lên huyết học và ngoài huyết học. Nếu sau chu kỳ điều trị mà bệnh nhân có tiểu cầu giảm < 5,0 x 10^10/lít (50 000/mm³), số lượng bạch cầu trung tính < 2,5 x 10^8/lít (250/mm³), có sốt giảm bạch cầu hoặc bị nhiễm độc độ 3 hoặc 4 thì liều của mỗi thuốc chống ung thư cho ngày 1 của chu kỳ tiếp theo chỉ là 75% liều của chu kỳ trước. Ngày 1 của chu kỳ tiếp theo phải hoãn lại cho đến khi số lượng tiểu cầu ít nhất cũng phải là 1,0 x 10^11/lít (100 000/mm³), số lượng bạch cầu trung tính ít nhất là 1,5 x 10^9/lít (1500/mm³) và nhiễm độc không phải huyết học máu giảm xuống độ 1 hoặc tốt hơn. Với bệnh nhân dùng phác đồ chia nhỏ 2 lần vào ngày 1 và ngày 8 của chu kỳ thì liều anthracyclin, fluorouracil và cyclophosphamid vào ngày 8 chỉ bằng 75% liều của ngày 1 nếu số lượng tiểu cầu là 7,5 x 10^10/lít (75 000 – 100000/mm³), số lượng bạch cầu trung tính là 1,0 x 10^9/lít (1 000 – 1 499/mm). Nếu số lượng tiểu cầu vào ngày 8 < 7,5 x 10^10/lít (75 000/mm³) hoặc số lượng bạch cầu trung tính <1,0 x 10^9/lít (1000/mm³), hoặc bị nhiễm độc không phải huyết học độ 3 hoặc 4 thì không dùng các thuốc này vào ngày 8.

Điều trị các khối u khác:

Epirubicin thường được sử dụng đơn liều và kết hợp với hóa trị liệu khác với liều như sau:

	Liều Epirubicin (mg/m2) (1)
Chỉ định	Đơn liều	Liệu pháp kết hợp (2)
Ung thư buồng trứng tiến triển	60 – 90	50 – 100
Ung thư dạ dày	60 – 90	50
Ung thư phổi tế bào nhỏ	120	120
(1): Liều tiêm vào ngày 1 của chu kỳ 21 ngày hoặc chia làm 3 liều vào ngày 1, ngày 2, ngày 3 của chu kỳ 21 ngày. (2): Trong liệu pháp kết hợp với các thuốc gây độc tế bào khác liều sử dụng epirubicin nên được giảm theo như trên.

Đường dùng truyền vào bàng quang:

• Điều trị ung thư bàng quang: Truyền nhỏ giọt thuốc vào bàng quang, mỗi tuần 50 mg trong 50 ml dung dịch NaCl 0,9% hoặc nước cất để được dung dịch có nồng độ 0,1%, dùng trong 8 tuần. Nếu có dấu hiệu viêm bàng quang do hóa chất thì giảm liều mỗi tuần xuống còn 30 mg trong 50 ml. Với carcinom tại chỗ, nếu dung nạp được thì có thể tăng liều tới 80 mg trong 50 ml mỗi tuần. Để tránh tái phát ở bệnh nhân đã cắt bỏ khối u qua niệu đạo dùng liều 50 mg/tuần trong 4 tuần; sau đó 50 mg mỗi tháng 1 lần trong 11 tháng. Phải giữ các dung dịch ở trong bàng quang 1 giờ sau khi được bơm vào.
• Kết hợp xạ trị với epirubicin làm tăng độc tính lên tế bào; bởi vậy thường không kết hợp xạ trị với các thuốc chống ung thư. Xạ trị được hoãn lại khi hóa trị đã chấm dứt để tránh độc tính chồng lên nhau. Epirubicin làm tăng độc tính của tia xạ lên tế bào. Dùng epirubicin sau xạ trị có thể gây đáp ứng viêm nhắc lại ở chỗ bị chiếu xạ.

Trường hợp đặc biệt:

Suy tủy (do điều trị mạnh hoặc có từ trước, hoặc ung thư tủy thể thâm nhiễm):

• Giảm liều epirubicin chu kỳ ban đầu còn 75 – 90 mg/m².

Suy gan:

• Phải giảm liều.
• Trong thử nghiệm lâm sàng, nồng độ bilirubin huyết thanh 1,2 – 3 mg/100 ml, hoặc nồng độ AST gấp 2 – 4 lần giới hạn trên của bình thường: giảm 50% liều epirubicin ban đầu được khuyến cáo.
• Nếu bilirubin > 3 mg/100 ml hoặc nồng độ AST gấp 4 lần giới hạn trên của bình thường: dùng 25% liều ban đầu.
• Nếu suy gan nặng: không dùng epirubicin.

Suy thận nặng (nồng độ creatinin huyết thanh > 5 mg/100 ml):

• Có thể phải giảm liều. Chưa có số liệu nghiên cứu trên người đang được thẩm phân.

Quá liều

Làm gì khi dùng quá liều?

Triệu chứng:

• Quá liều cấp tính với epirubicin sẽ dẫn đến suy tủy nặng (trong vòng 10 – 14 ngày, chủ yếu là giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu), độc tính đường tiêu hóa (chủ yếu viêm niêm mạc) và các biến chứng tim cấp tính (trong vòng 24 giờ).
• Suy tim có thể gặp sau vài tháng đến vài năm sau khi kết thúc điều trị.
• Bệnh nhân phải được theo dõi cẩn thận. Nếu các dấu hiệu suy tim xảy ra, bệnh nhân cần được điều trị theo các hướng dẫn đã quy định.

Xử trí:

• Điều trị triệu chứng. Epirubicin không thể được loại trừ bằng thẩm tách máu.
• Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Làm gì khi quên 1 liều?

• Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Chống chỉ định

• Người quá mẫn với epirubicin, với các anthracyclin, các anthracenedion hoặc bất kỳ thành phần nào của chế phẩm.
• Phụ nữ có thai.
• Bệnh nhân cho con bú.
• Người bệnh có số lượng bạch cầu trung tính dưới 1,5 x 10^9/lít (1500/mm³).
• Sử dụng đường tĩnh mạch:
  • Suy tủy kéo dài.
  • Suy gan nặng.
  • Suy cơ tim nặng.
  • Nhồi máu cơ tim gần đây.
  • Loạn nhịp tim nặng.
  • Điều trị trước đó với liều tích lũy tối đa của epirubicin và/hoặc các anthracyclin và anthracenedion khác.
  • Bệnh nhân bị nhiễm trùng toàn thân cấp tính.
  • Đau thắt ngực thể không ổn định.
  • Bệnh cơ tim.
  • Bệnh tim do viêm cấp tính.
• Sử dụng đường bàng quang:
  • Nhiễm trùng được tiết niệu.
  • Khối u xâm lấn xâm nhập vào bàng quang.
  • Các vấn đề liên quan thông đường tiểu.
  • Viêm bàng quang.
  • Tiểu ra máu.
  • Bàng quang bị co nhỏ.
  • Thể tích nước tiểu còn lại trong bàng quang lớn.

Tác dụng phụ

Các tác dụng không mong muốn đã được quan sát và báo cáo trong quá trình điều trị với epirubicin với tần suất sau:

• Rất hay gặp: ≥ 1/10.
• Hay gặp: ≥ 1/100 – <1/10.
• Ít gặp: ≥ 1/1.000 – <1/100.
• Hiếm gặp: ≥ 1/10.000 – < 1/1.000.
• Rất hiếm gặp: < 1/10.000.
• Chưa rõ: không ước tính được từ dữ liệu có sẵn.

Hơn 10% bệnh nhân có thể xảy ra các tác dụng không mong muốn. Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là suy tủy, tác dụng phụ đường tiêu hóa, chán ăn, rụng tóc, nhiễm khuẩn.

Hệ cơ quan	Tần suất	Tác dụng không mong muốn
Nhiễm khuẩn, nhiễm ký sinh trùng	Rất hay gặp	Nhiễm khuẩn
	Chưa rõ	Sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi.
Các khối u lành tính, ác tính và không xác định (bao gồm: khối u và nang)	Ít gặp	Bệnh bạch cầu dòng lympho cấp tính, bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính
Rối loạn máu và hệ bạch huyết	Rất hay gặp	Suy tủy (giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt và giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu và sốt giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu)
	Chưa rõ	Xuất huyết và thiếu oxy mô do suy tủy
Rối loạn hệ thống miễn dịch	Hiếm gặp	Quá mẫn (phản ứng phản vệ/ phản ứng dạng phản vệ có hoặc không có sốc bao gồm phát ban da, ngứa, sốt và ớn lạnh), phản ứng dị ứng sau khi dùng đường truyền vào bàng quang
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng	Rất hay gặp	Ăn không ngon
	Hay gặp	Mất nước
	Hiếm gặp	Tăng acid uric máu
Rối loạn hệ thần kinh	Hiếm gặp	Chóng mặt
Rối loạn mắt	Ít gặp	Viêm kết mạc, viêm giác mạc
Rối loạn tim	Hay gặp	Suy tim sung huyết (CHF) (khó thở, phù, gan to, cổ trướng, phù phổi, tràn dịch màng phổi, ngoại tâm thu)
	Hiếm gặp	Suy tim (ví dụ: bất thường về ECG, loạn nhịp tim, bệnh cơ tim), nhịp nhanh thất trái, nhịp tim chậm, blốc nhĩ thất, blốc nhánh
Rối loạn mạch	Hay gặp	Nóng bừng
	Ít gặp	Viêm tĩnh mạch, viêm tĩnh mạch huyết khối
	Hiếm gặp	Sốc
	Chưa rõ	Nghẽn mạch huyết khối bao gồm nghẽn mạch phổi
Rối loạn đường tiêu hóa	Rất hay gặp	Viêm niêm mạc miệng, viêm dạ dày, nôn, tiêu chảy, buồn nôn, có thể dẫn đến ăn không ngon và đau bụng
	Hay gặp	Đau miệng, cảm giác nóng niêm mạc, viêm thực quản
	Ít gặp	Xói mòn niêm mạc và loét dạ dày, xuất huyết tiêu hóa, tăng sắc tố niêm mạc miệng
Rối loạn da và mô dưới da	Rất hay gặp	Rụng tóc
	Hay gặp	Độc tính mô và da cục bộ, phát ban, ngứa
	Ít gặp	Biến đổi da, ban đỏ, đỏ bừng, tăng sắc tố da và móng, mẫn cảm với ánh sáng, dị ứng da do xạ trị
	Hiếm gặp	Mày đay
Rối loạn thận và tiết niệu	Rất hay gặp	Nước tiểu có màu đỏ trong 1 – 2 ngày sau khi điều trị
Rối loạn ở vú và hệ thống sinh sản	Hay gặp	Mất kinh
	Hiếm gặp	Không có tinh trùng
Rối loạn chung và tình trạng tại vị trí tiêm	Hay gặp	Ban đỏ tại vị trí tiêm. Tiêm cận tĩnh mạch có thể gây hoại tử mô. Mệt mỏi, suy nhược, sốt
	Hiếm gặp	Ớn lạnh
	Chưa rõ	Xơ cứng tĩnh mạch, đau tại chỗ, viêm tế bào nghiêm trọng
Nghiên cứu	Hay gặp	Thay đổi nồng độ transaminase. Giảm không triệu chứng phân suất tống máu thất trái.
Thương tổn, ngộ độc và biến chứng liên quan thủ thuật	Hay gặp	Viêm bàng quang do hóa chất, đôi khi xuất huyết được đã quan sát sau khi truyền nhỏ giọt vào bàng quang

Các khối u lành tính, ác tính và không xác định (bao gồm: khối u và nang):

• Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính thứ phát (có hoặc không có giai đoạn tiền bệnh bạch cầu) ở những bệnh nhân được điều trị kết hợp epirubicin với các tác nhân chống ung thư gây hư hỏng ADN khác.
• Các bệnh bạch cầu này có giai đoạn tiềm ẩn ngắn (1-3 năm).

Các rối loạn máu và hệ bạch huyết: 

• Liều cao epirubicin đã được sử dụng an toàn trên số lượng lớn bệnh nhân không được điều trị có các khối u rắn khác nhau đồng thời liều cao gây ra các tác dụng phụ tương tự như liều thông thường của epirubicin; ngoại trừ giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng có hồi phục (< 500 bạch cầu trung tính/mm³ trong khoảng ít hơn 7 ngày) xảy ra ở đa số các bệnh nhân.
• Chỉ một số ít các bệnh nhân phải nhập viện và điều trị hỗ trợ cho biến chứng nhiễm khuẩn nặng ở liều cao.

Các rối loạn ở da và mô dưới da: 

• Rụng tóc (thường hồi phục) xuất hiện trong 60 – 90% các trường hợp điều trị, kèm theo ức chế mọc râu ở nam giới.

Các rối loạn chung và tình trạng tại vị trí tiêm:

• Viêm niêm mạc có thể xuất hiện 5 – 10 ngày sau khi bắt đầu điều trị và thường kèm theo viêm miệng với các vùng bị lở, loét và chảy máu chủ yếu là dọc theo cạnh lưỡi và niêm mạc dưới lưỡi.
• Đau tại chỗ và hoại tử mô (sau khi vô tình tiêm cận tĩnh mạch) có thể xảy ra.

Đường dùng bàng quang: 

• Do chỉ một lượng nhỏ hoạt chất được hấp thu sau khi truyền nhỏ giọt bàng quang nên các phản ứng có hại toàn thân nghiêm trọng cũng như các phản ứng dị ứng hiếm khi xảy ra.
• Thông thường, được báo cáo là các phản ứng tại chỗ như cảm giác nóng rát và tiểu rát.
• Thỉnh thoảng viêm bàng quang do vi khuẩn hay hóa chất đã được báo cáo.
• Các tác dụng phụ này hầu hết được phục hồi.

Tương tác thuốc

• Epirubicin chủ yếu được sử dụng kết hợp với các thuốc gây độc tế bào khác. Độc tính tăng lên có thể xảy ra đặc biệt liên quan đến ảnh hưởng tủy xương/ huyết học và dạ dày ruột.
• Nguy cơ tiềm ẩn về độc tính trên tim có thể tăng ở những bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc gây độc tim (ví dụ 5-fluorouracil, cyclophosphamid, cisplatin, taxan) hoặc xạ trị đồng thời (hoặc trước đó) ở vùng trung thất. Cần phải theo dõi chức năng tim trong suốt quá trình điều trị ở những bệnh nhân được điều trị với epirubicin trong liệu pháp phối hợp với các thuốc có khả năng gây độc tim khác, cũng như sử dụng đồng thời các thuốc có tác dụng lên tim khác (ví dụ như thuốc chẹn kênh canxi).
• Epirubicin được chuyển hóa chủ yếu ở gan. Sự thay đổi chức năng gan gây ra bởi các liệu pháp điều trị đồng thời có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa, dược động học, hiệu quả điều trị và/hoặc độc tính của epirubicin.
• Các dẫn chất anthracyclin bao gồm epirubicin không nên phối hợp với các thuốc gây độc tim khác trừ khi chức năng tim của bệnh nhân được theo dõi chặt chẽ. Bệnh nhân dùng anthracyclin sau khi ngừng điều trị với các thuốc gây độc tim khác, đặc biệt với những thuốc có thời gian bán thải dài như trastuzumab, cũng có thể có nguy cơ tiến triển bệnh tim. Thời gian bán thải của trastuzumab khoảng từ 28 đến 38 ngày và có thể tồn tại trong tuần hoàn tới 27 tuần. Do đó, các bác sĩ nên tránh dùng anthracyclin trong khoảng đến 27 tuần sau khi ngừng trastuzumab nếu có thể. Nếu thuốc anthracyclin được sử dụng trước thời gian này, cần theo dõi cẩn thận chức năng tim.
• Cần tránh tiêm vắc xin sống ở bệnh nhân dùng epirubicin. Các vắc xin đã bị giết hoặc bất hoạt có thể được tiêm. Tuy nhiên, đáp ứng với những vắc – xin như vậy có thể bị giảm đi.
• Cimetidin làm tăng AUC của epirubicin lên 50% và nên ngưng dùng cimetidin trong khi điều trị với epirubicin.
• Nếu dùng paclitaxel trước epirubicin thì paclitaxel có thể làm tăng các nồng độ trong huyết tương của epirubicin và các chất chuyển hóa của thuốc này, tuy nhiên, các chất chuyển hóa không có độc tính và cũng không còn hoạt tính. Dùng phối hợp epirubicin với paclitaxel hoặc docetaxel không gây ảnh hưởng đến dược động học của epirubicin nếu dùng epirubicin trước taxan. Truyền epirubicin và paclitaxel nên cách nhau ít nhất 24 giờ.
• Một nghiên cứu cho thấy docetaxel có thể làm tăng nồng độ các chất chuyển hóa của epirubicin trong huyết tương khi dùng tiếp theo epirubicin.
• Dex-verapamil có thể làm thay đổi dược động học của epirubicin và có thể làm tăng tác dụng làm suy tủy.
• Quinin có thể làm tăng sự phân bố ban đầu của epirubicin từ máu vào các mô và ảnh hưởng đến sự phân chia hồng cầu do epirubicin.
• Phối hợp của interferon α_2b có thể làm giảm cả thời gian bán thải và độ thanh thải tổng cộng của epirubicin.
• Cần lưu ý đến khả năng làm rối loạn sự tạo máu khi bệnh nhân đã được điều trị trước đó với các thuốc ảnh hưởng tới tủy xương khác như các thuốc kìm tế bào, sulphonamid, cloramphenicol, diphenylhydantoin, dẫn chất amidopyrin, các thuốc kháng retrovirus.
• Tăng tác dụng làm suy tủy có thể xảy ra ở những bệnh nhân điều trị kết hợp giữa anthracyclin và dexrazoxan.
• Epirubicin và chiếu xạ: Có thể làm tăng độc tính và phản ứng viêm ở chỗ bị chiếu tia.
• Epirubicin làm giảm hấp thu phenytoin.
• Epirubicin ức chế chuyển hóa của fluorouracil.

Lưu ý (Thận trọng khi sử dụng)

Thận trọng khi sử dụng

Chung

• Epirubicin phải được các thầy thuốc chuyên khoa có kinh nghiệm chi định và giám sát điều trị.
• Trước khi bắt đầu điều trị với epirubicin, bệnh nhân cần hồi phục các độc tính cấp (như viêm miệng, viêm niêm mạc, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và nhiễm khuẩn) do việc điều trị gây độc tế bào trước đó.
• Trong khi điều trị với liều cao epirubicin hydroclorid (≥ 90 mg/m² mỗi 3 – 4 tuần) gây ra các tác dụng phụ tương tự như khi dùng liều thông thường (< 90 mg/m² mỗi 3 – 4 tuần) thì mức độ nghiêm trọng của việc giảm bạch cầu trung tính và viêm miệng/viêm niêm mạc có thể tăng lên. Điều trị với liều cao epirubicin cần theo dõi đặc biệt với các biến chứng lâm sàng có thể xảy ra do suy tủy nghiêm trọng.

Chức năng tim: 

Các độc tính tim là nguy cơ khi điều trị với anthracyclin, có thể biểu hiện sớm (cấp tính) hoặc muộn (chậm xuất hiện).

Các biến cố sớm (cấp tính):

• Chủ yếu là nhịp nhanh xoang và/hoặc các bất thường điện tâm đồ như thay đổi sóng ST-T không đặc hiệu. Nhịp tim nhanh bao gồm ngoại tâm thu thất, nhịp nhanh thất, nhịp tim chậm cũng như block nhánh và nhĩ thất đã được báo cáo.
• Những triệu chứng này thường không dự đoán được tiến triển tiếp theo của độc tính tim muộn; hiếm khi quan trọng về mặt lâm sàng và thông thường là thoáng qua, có thể hồi phục; không cần ngừng điều trị với epirubicin.

Các biến cố muộn (chậm xuất hiện):

• Độc tính tim thường xuất hiện muộn trong quá trình điều trị hoặc trong vòng 2 – 3 tháng sau khi kết thúc điều trị. Một số biến cố xuất hiện chậm hơn (vài tháng tới vài năm) đã được báo cáo.
• Bệnh cơ tim muộn với biểu hiện như: giảm phân suất tống máu thất trái và/hoặc các dấu hiệu và triệu chứng của suy tim sung huyết như: nhịp tim nhanh, khó thở, phù phổi, phù do tư thế, tim to, gan to, thiểu niệu, tràn dịch màng bụng, tràn dịch màng phổi, nhịp gallop. Suy tim sung huyết gây nguy hiểm tính mạng là dạng bệnh cơ tim nghiêm trọng nhất do sử dụng anthracyclin và tiêu biểu cho độc tính giới hạn liều tích lũy của thuốc.
• Nguy cơ tiến triển của suy tim sung huyết tăng nhanh với sự gia tăng tổng liều tích lũy của epirubicin vượt quá 900 mg/m². Liều tích lũy này chỉ nên được vượt quá khi có sự thận trọng tuyệt đối.

Theo dõi chức năng tim:

• Chức năng tim cần được đánh giá trước khi bệnh nhân được điều trị với epirubicin và phải được theo dõi trong suốt quá trình điều trị để giảm nguy cơ xảy ra suy tim nặng.
• Nguy cơ này có thể giảm khi theo dõi thường xuyên phân suất tống máu thất trái trong quá trình điều trị, ngừng sử dụng epirubicin khi có dấu hiệu đầu tiên của suy tim. Các phương pháp định lượng thích hợp để đánh giá chức năng tim (đánh giá LVFE) là chụp mạch xạ hình kiểu nhiều cổng (MUGA) và siêu âm tim (ECHO). Khuyến cáo đánh giá ban đầu chức năng tim bằng điện tâm đồ và MUGA hoặc ECHO, nhất là ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ làm tăng nguy cơ nhiễm độc tim. Cần đánh giá lại LVEF bằng MUGA hoặc ECHO, đặc biệt khi dùng dẫn chất anthracyclin liều cao, tích lũy. Phương pháp sử dụng để đánh giá chức năng tim phải đồng nhất trong suốt quá trình theo dõi.
• Do nguy cơ gây bệnh cơ tim, cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng epirubicin với liều cao hơn liều tích lũy là 900 mg/m².
• Bệnh cơ tim được gây ra bởi dẫn chất anthracyclin có liên quan tới sự giảm liên tục điện áp QRS, kéo dài khoảng thời gian tâm thu (PEP) vượt quá giới hạn bình thường và giảm phân suất tống máu (LVEF). Sự thay đổi điện tâm đồ có thể là dấu hiệu của bệnh cơ tim gây ra bởi dẫn chất anthracyclin, nhưng điện tâm đồ không phải là phương pháp đặc hiệu đối với nhiễm độc tim do dẫn chất anthracyclin.
• Các yếu tố nguy cơ gây độc tim bao gồm bệnh tim mạch thể hoạt động hoặc tiềm tàng, sử dụng xạ trị trước đó hoặc xạ trị đồng thời tại khu vực trung thất/màng ngoài tim, sử dụng các dẫn chất anthracyclin hoặc anthracenedion trước đó và dùng đồng thời với các thuốc khác có khả năng ức chế co bóp cơ tim hoặc gây độc tim, đặc biệt với những thuốc có thời gian bán thải dài (như trastuzumab), tăng nguy cơ ở người cao tuổi.
• Phải giám sát chặt chẽ chức năng tim ở những bệnh nhân sử dụng liều tích lũy cao và bệnh nhân có yếu tố nguy cơ. Tuy nhiên, tình trạng nhiễm độc tim do sử dụng epirubicin có thể xảy ra khi sử dụng liều tích lũy thấp hơn cho dù bệnh nhân có yếu tố nguy cơ hay không.
• Độc tính của epirubicin và các dẫn chất anthracyclin hoặc anthracenedion khác có tính chất hiệp đồng.

Độc tính tim kết hợp với trastuzumab:

• Suy tim đã được quan sát ở những bệnh nhân điều trị đơn trị liệu với trastuzumab hoặc kết hợp với dẫn chất anthracyclin như epirubicin. Suy tim có thể trung bình đến nặng và có thể dẫn đến tử vong.
• Trastuzumab và các dẫn chất anthracyclin (như epirubicin) không nên phối hợp trừ khi có thể theo dõi chặt chẽ tình trạng lâm sàng và chức năng tim. Bệnh nhân đã được điều trị với dẫn chất anthracyclin trước đó cũng có nguy cơ bị nhiễm độc tim khi điều trị với trastuzumab, mặc dù nguy cơ này là thấp hơn so với việc điều trị đồng thời trastuzumab và dẫn chất anthracyclin.
• Thời gian bán thải của trastuzumab khoảng 28 – 38 ngày nên trastuzumab có thể tồn tại trong vòng tuần hoàn tới 27 tuần sau khi ngưng điều trị. Bệnh nhân điều trị với dẫn chất anthracyclin (như epirubicin) sau khi ngưng sử dụng trastuzumab có thể tăng nguy cơ độc tính tim. Nếu có thể, cần tránh sử dụng các dẫn chất anthracyclin trong vòng 27 tuần sau khi ngừng điều trị với trastuzumab. Nếu phải sử dụng các dẫn chất anthracyclin trước thời điểm này, cần theo dõi chặt chẽ chức năng tim của bệnh nhân.
• Nếu suy tim có triệu chứng tiến triển trong quá trình điều trị với trastuzumab sau khi điều trị với epirubicin, bệnh nhân cần được chỉ định phù hợp để điều trị suy tim.

Độc tính huyết học: 

• Giống như các thuốc gây độc tế bào khác, epirubicin có thể gây suy tủy. Cần kiểm tra các thông số huyết học trước và trong mỗi chu kì điều trị bằng epirubicin, bao gồm cả các loại bạch cầu biệt hóa. Giảm bạch cầu và/hoặc giảm bạch cầu hạt (giảm bạch cầu trung tính) phụ thuộc liều dùng và có thể hồi phục là biểu hiện chính của tình trạng nhiễm độc huyết học do epirubicin và là độc tính cấp tính hay gặp nhất hạn chế liều dùng khi sử dụng thuốc này. Giảm bạch cầu và giảm bạch cầu trung tính thường nặng hơn khi sử dụng phác đồ liều cao và giảm thấp nhất vào ngày thứ 10 và 14 sau khi dùng thuốc. Tình trạng này thường thoáng qua, sau đó số lượng bạch cầu/bạch cầu trung tính trở về mức bình thường vào ngày 21 ở hầu hết các bệnh nhân. Giảm tiểu cầu và thiếu máu cũng có thể xảy ra. Hậu quả lâm sàng của tình trạng suy tủy nặng trên bao gồm: sốt, nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết, shock nhiễm khuẩn, xuất huyết, thiếu oxy mô hoặc tử vong.

Bệnh bạch cầu thứ phát:

• Bệnh bạch cầu thứ phát có hoặc không có giai đoạn tiền bệnh bạch cầu đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng các dẫn chất anthracyclin kể cả epirubicin. Bệnh bạch cầu thứ phát thường gặp hơn khi sử dụng phối hợp với các thuốc chống ung thư gây phá hủy AND, phối hợp với xạ trị, khi bệnh nhân đã được điều trị bằng liều cao các thuốc gây độc tế bào hoặc khi liều anthracyclin tăng nhanh. Bệnh bạch cầu có thể giai đoạn tiềm ẩn từ 1 đến 3 năm.
• Epirubicin có thể gây đột biến, bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể và ung thư ở động vật.

Tiêu hóa:

• Epirubicin có tác dụng gây nôn. Thuốc chống nôn có thể giảm nôn và buồn nôn. Nên xem xét sử dụng dự phòng thuốc chống nôn trước khi điều trị với epirubicin.
• Viêm niêm mạc/viêm miệng thường xuất hiện sớm sau khi sử dụng thuốc và nếu tình trạng này nghiêm trọng, có thể tiến triển thành loét niêm mạc trong vài ngày. Hầu hết bệnh nhân hồi phục vào tuần thứ 3 của đợt điều trị.

Chức năng gan:

• Đường thải trừ chính của epirubicin là qua hệ gan mật. Cần đánh giá nồng độ trong huyết thanh của bilirubin toàn phần, AST trước và trong quá trình điều trị với epirubicin.
• Bệnh nhân bị tăng bilirubin toàn phần hoặc AST có thể có tốc độ thải trừ thuốc chậm hơn, kèm theo tăng nguy cơ nhiễm độc.
• Khuyến cáo sử dụng liều thấp cho những bệnh nhân này. Bệnh nhân suy gan nặng không nên dùng epirubicin.

Chức năng thận:

• Cần kiểm tra nồng độ creatinin huyết thanh trước và trong khi dùng thuốc. Cần hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân có nồng độ creatinin huyết thanh > 5 mg/dL.
• Chưa nghiên cứu ở bệnh nhân đang thẩm tách máu.

Các phản ứng tại vị trí truyền:

• Xơ cứng tĩnh mạch có thể xảy ra khi truyền vào tĩnh mạch nhỏ hoặc truyền nhiều lần vào một tĩnh mạch.
• Tuân thủ khuyến cáo về cách dùng có thể giúp giảm thiểu nguy cơ viêm tĩnh mạch/viêm tĩnh mạch huyết khối tại vị trí truyền.

Thoát mạch:

• Việc thoát mạch dung dịch epirubicin sau khi truyền có thể gây đau tại chỗ, tổn thương mô nặng (rộp da, viêm mô tế bào nặng) và hoại tử. Nếu các dấu hiệu hoặc triệu chứng thoát mạch xảy ra trong quá trình truyền epirubicin, cần ngừng truyền ngay lập tức.
• Các tác dụng phụ của thoát mạch có thể được ngăn chặn hoặc giảm bằng các điều trị đặc hiệu ngay lập tức (như sử dụng dexrazoxan). Tình trạng đau của bệnh nhân có thể giảm nhẹ bằng cách làm mát vùng da bị thoát dịch và giữ mát, sử dụng acid hyaluronic và DMSO. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ trong giai đoạn sau do có nguy cơ xuất hiện hoại tử sau vài tuần. Có thể phải tiến hành phẫu thuật cắt bỏ phần hoại tử.

Tình trạng khác:

• Tương tự các thuốc gây độc tế bào khác, viêm tĩnh mạch huyết khối hoặc thuyên tắc huyết khối, kể cả thuyên tắc phổi (một số trường hợp tử vong) đã được ghi nhận khi sử dụng epirubicin.

Hội chứng ly giải khối u:

• Epirubicin có thể gây tăng acid uric trong máu do làm dị hóa mạnh purin đồng thời làm ly giải các tế bào ung thư nhanh chóng (hội chứng ly giải khối u). Các bất thường chuyển hóa khác cũng có thể xảy ra. Mặc dù không phải là vấn đề thường gặp ở bệnh nhân ung thư vú, cần xem xét khả năng xảy ra hội chứng ly giải khối u ở bệnh nhân nhạy cảm và cần kiểm tra nồng độ acid uric, kali, canxi phosphat và creatinin trong máu sau khi bắt đầu điều trị. Bổ sung nước, kiềm hóa nước tiểu và dự phòng bằng allopurinol có thể giúp giảm thiểu nguy cơ xảy ra các biến chứng của hội chứng ly giải khối u.

Sử dụng đồng thời với cimetidin:

• Cimetidin tăng AUC của epirubicin lên tới 50%.
• Ngưng sử dụng cimetidin trong khi điều trị với epirubicin.

Tác dụng ức chế miễn dịch/Tăng nhiễm khuẩn:

• Sử dụng các chế phẩm vắc xin chứa vi khuẩn sống hoặc bị giảm hoạt lực cần tránh cho những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch do các thuốc hóa trị như epirubicin do có thể gây ra tình trạng nhiễm khuẩn nặng, thậm chí tử vong.
• Các chế phẩm vắc xin chứa vi khuẩn bị giết hoặc bất hoạt có thể sử dụng cho các bệnh nhân điều trị với epirubicin, tuy nhiên, các phản ứng với các vắc xin này có thể bị giảm.

Hệ sinh sản:

• Epirubicin có thể gây độc trên gen. Nam giới và nữ giới đang điều trị bằng epirubicin nên áp dụng các biện pháp tránh thai thích hợp. Nếu có thể, bệnh nhân mong muốn có con sau khi kết thúc điều trị bằng epirubicin cần được tư vấn về di truyền. Epirubicin có thể làm tổn thương mô tinh hoàn và tinh trùng. Tổn thương ADN của tinh trùng có thể gây ra sự lo ngại về việc mất khả năng sinh sản và bất thường di truyền ở bào thai. Khoảng thời gian của tác động này chưa rõ.

Cảnh báo bổ sung và biện pháp phòng ngừa cho các đường dùng khác:

• Dùng đường truyền thuốc vào bàng quang: có thể gây ra các triệu chứng viêm bàng quang (như tiểu khó, đa niệu, tiểu đêm, tiểu đau, tiểu ra máu, khó chịu bàng quang, hoại tử thành bàng quang) và co thắt bàng quang. Cần chú ý đặc biệt với trường hợp đặt ống thông tiểu (như tắc niệu đạo do khối u bàng quang lớn).
• Thận trọng khi pha chế dung dịch để tiêm truyền: xin xem nội dung tương ứng trong hướng dẫn cách dùng ở “Liều lượng và cách dùng”.

Phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai:

• Epirubicin gây đột biến, ung thư.
• Không dùng epirubicin cho phụ nữ mang thai.
• Cần giải thích cho phụ nữ trong tuổi sinh đẻ biết về các nguy cơ đối với thai khi dùng epirubicin.
• Người đang được điều trị bằng epirubicin cần tránh mang thai.

Thời kỳ cho con bú:

• Không biết rõ epirubicin có được phân bố trong sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, vì các anthracyclin khác có vào sữa và do epirubicin có khả năng gây ra các phản ứng phụ khác rất nặng ở trẻ em nên người mẹ phải dừng cho con bú khi được điều trị bằng epirubicin.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

• Chưa thấy thông tin ảnh hưởng khi lái xe và vận hành máy.
• Tuy nhiên, epirubicin có thể gây ra các triệu chứng buồn nôn và nôn, có thể tạm thời làm giảm khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc.

Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

• Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 90 mg/m² và 120 mg/m² cho bệnh nhân ung thư, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết thanh tương ứng là 817 nanogam/ml và 1184 nanogam/ml. Nếu tiêm liều 150 mg/m², nồng độ đỉnh trong huyết thanh là 3088 nanogam/ml đạt được sau 14 phút. Truyền tĩnh mạch liên tục epirubicin liều 6mg/m²/ngày: nồng độ ổn định trong huyết thanh đạt được sau 78 giờ và dao động từ 3 đến 15 microgam/lít; nồng độ epirubicin tương ứng là 0,4 – 4 microgam/lít. 77% thuốc gắn vào protein.
• Epirubicin được phân bố rất nhanh và nhiều vào các mô, nửa đời phân bố là 0,13 – 0,21 giờ. Thể tích phân bố trung bình sau một liều 60 – 150 mg/m là 21 – 27 lít/kg. Epirubicin bị chuyển hóa mạnh ở gan, tạo thành epirubicinol (13-hydroxyepirubicin) có hoạt tính và một lượng đáng kể các dẫn xuất glucuronic không có hoạt tính. Epirubicin được đào thải chủ yếu qua mật; thời gian bán thải huyết tương vào khoảng 30 – 40 giờ. Thời gian bán thải của epirubicinol là 20 – 31 giờ. Khoảng 20 – 27% được đào thải qua thận, trong đó 6% là dưới dạng không đổi, còn lại là dưới dạng epirubicinol và các chất chuyển hóa khác. 10% liều được tìm thấy trong nước tiểu trong vòng 48 giờ. Thanh thải toàn thân là 1 – 1,5 lít/phút. Thuốc không qua hàng rào máu não.

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

• Epirubicin là 4’- epime của doxorubicin và là dẫn chất bán tổng hợp của daunorubicin. Thuốc thuộc nhóm anthracyclin có tác dụng gây độc cho tế bào tương tự như doxorubicin và daunorubicin. Cơ chế tác dụng được cho là thuốc tạo thành một phức hợp với DNA bằng cách xen vào giữa các cặp base dẫn đến ức chế tổng hợp DNA và ức chế tổng hợp RNA phụ thuộc DNA. Sự tổng hợp protein cũng bị ức chế. Sự xen kẽ của thuốc vào giữa các cặp base kích hoạt topoisomerase làm tách rời DNA và tế bào bị chết. DNA helicase cũng bị ức chế nên sự sao chép và phiên mã bị ngăn chặn. Epirubicin cũng tạo ra các gốc tự do độc với tế bào. Các nghiên cứu trên động vật và test in vitro cho thấy cơ chế tác dụng và tác dụng chống khối u của epirubicin và doxorubicin tương tự nhau nhưng epirubicin có chỉ số điều trị tốt hơn, ít độc tính về huyết học và tim hơn khi dùng liều tương đương tính theo mol. Để gây mức độ suy tủy tương đương, liều epirubicin có thể cao hơn liều doxorubicin khoảng 20%. Do có cùng cơ chế tác dụng, epirubicin và doxorubicin có phổ tác dụng tương tự chống nhiều u đặc và ung thư máu. In vitro có sự kháng chéo hoàn toàn giữa 2 anthracyclin này.
• Thuốc được dùng để điều trị ung thư vú và ung thư bề mặt bàng quang. Epirubicin còn được dùng kết hợp với các thuốc chống ung thư khác để điều trị bệnh bạch cầu cấp, u lympho, đa u tủy xương, một số khối u rắn như ung thư Wilm’s, ung thư dạ dày.

Bảo quản

• Để thuốc nơi khô ráo, tránh ẩm, tránh ánh sáng.
• Nhiệt độ không quá 30℃.
• Để xa ngoài tầm tay trẻ em.

Hạn dùng

24 tháng kể từ ngày sản xuất