Thành phần

Mỗi viên Viên nén bao phim chứa:

Thông tin thành phần	Hàm lượng
Losartan kali	50mg
Hydrochlorothiazid	12.5mg

Công dụng (Chỉ định)

Chỉ định chính của Losartan Plus HCT 50/12.5:

Viên nén bao phim SaVi Losartan Plus HCT 50/12.5 là viên kết hợp liều cố định có chứa 50 mg losartan kali (hoạt chất đường uống đối kháng angiotensin II tác động trên các phân nhóm thụ thể AT₁) với 12,5 mg hydroclorothiazid (thuốc lợi tiểu nhóm thiazid), được chỉ định điều trị các trường hợp sau:

Tăng huyết áp

• Viên kết hợp L-HCT 50/12,5 (losartan kali 50 mg/ hydroclorothlazid 12,5 mg) được chỉ định điều trị tăng huyết áp.
• Viên kết hợp liều cố định này không được chỉ định cho điều trị ban đầu của tăng huyết áp, ngoại trừ trường hợp tăng huyết áp đủ nghiêm trọng mà giá trị kiểm soát huyết áp đạt được nhanh chóng vượt quá nguy cơ khi bắt đầu điều trị kết hợp ở những bệnh nhân này.

Bệnh nhân tăng huyết áp kèm phì đại thất trái

• Viên kết hợp L+HCT 50/12,5 được chỉ định để làm giảm nguy cơ đột quỵ ở bệnh nhân tăng huyết áp có kèm phì đại thất trái.

Cách dùng & Liều dùng

Cách dùng

• Thuốc dùng đường uống.
• Viên kết hợp L+HCT 50/12,5 có thể được dùng chung với các thuốc hạ huyết áp khác.
• Viên kết hợp L+HCT 50/12,5 có thể được uống cùng hoặc không với thức ăn.

Liều dùng

Điều trị tăng huyết áp

• Cần chỉnh liều theo đáp ứng của từng cá nhân.
• Liều thông thường bắt đầu của losartan là 50 mg/lần/ngày.
• Liều khuyến cáo 25 mg cho các bệnh nhân bị suy giảm thể tích nội mạch (ví dụ: Bệnh nhân được điều trị với thuốc lợi tiểu) và bệnh nhân có tiền sử suy gan.
• Losartan có thể được dùng 1 lần hoặc 2 lần/ngày với liều tổng cộng hàng ngày từ 25 mg đến 100 mg. Nếu hiệu quả hạ áp đo tại vùng đáy khi sử dụng liều dùng 1 lần một ngày là không đủ, cần chuyển sang chế độ 2 lần/ngày với cùng liều tổng cộng hàng ngày hoặc có thể tăng liều.
• Hydroclorothiazid có hiệu quả ở liều 12,5 mg đến 50 mg/lần/ngày và có thể dùng liều 12,5 đến 25 mg như viên kết hợp L+HCT.
• Để giảm thiểu các tác dụng phụ độc lập với liều, thích hợp nhất thường là bắt đầu điều trị chỉ với kết hợp cho bệnh nhân sau khi đã thất bại trong việc đạt được hiệu quả mong muốn với đơn trị liệu.

Liệu pháp thay thế

Chỉnh liều theo hiệu quả lâm sàng:

• Bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ với losartan đơn trị liệu hoặc hydrochlorothiazide đơn trị có thể được chuyển sang dùng viên kết hợp L+HCT 50/12,5 (Losartan kali 50 mg/ hydrochlorothiazide 12,5 mg) mỗi ngày một lần. Nếu huyết áp vẫn không kiểm soát được sau khoảng 3 tuần điều trị, liều dùng có thể được tăng lên hai viên kết hợp L+HCT 50/12,5 mỗi ngày một lần.
• Bệnh nhân có huyết áp không kiểm soát được với đơn trị liệu losartan 100 mg có thể được chuyển sang viên kết hợp L+HCT 100/12,5 mỗi ngày một lần. Nếu huyết áp vẫn không kiểm soát được sau khoảng 3 tuần điều trị, liều dùng có thể được tăng lên hai viên kết hợp L+HCT 50/12,5 mỗi ngày một lần.
• Bệnh nhân có huyết áp được kiểm soát không thỏa đáng với 25 mg hydroclorothiazid mỗi ngày một lần hoặc đã được kiểm soát nhưng bị hạ kali máu với chế độ này có thể được chuyển sang viên kết hợp L+HCT 50/12,5 (losartan 50 mg/hydroclorothiazid 12,5 mg) mỗi ngày một lần, giảm liều của hydroclorothiazid mà không làm giảm đáp ứng dự kiến về tổng thể hạ huyết áp. Sau đó nên đánh giá lại đáp ứng lâm sàng của viên kết hợp L+HCT 50/12,5 và nếu huyết áp vẫn không kiểm soát được sau khoảng 3 tuần điều trị, liều dùng có thể được tăng lên hai viên kết hợp 50/12,5 mỗi ngày một lần.
• Liều thông thường của viên kết hợp L+HCT 50/12,5 là mỗi ngày một lần. Không nên dùng hơn hai viên kết hợp L+HCT 50/12,5 mỗi ngày một lần.
• Tác dụng hạ huyết áp tối đa đạt được khoảng 3 tuần sau khi bắt đầu điều trị.

Sử dụng ở bệnh nhân suy thận

• Các phác đồ thông thường điều trị với kết hợp L+HCT có thể được áp dụng cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin > 30 ml/ phút. Ở những bệnh nhân suy thận nặng, thuốc lợi tiểu quai được ưa thích hơn thiazide, do vậy không nên dùng viên kết hợp L+HCT.

Bệnh nhân suy gan

• Viên kết hợp L+HCT không được khuyến cáo dùng để chỉnh liều ở những bệnh nhân suy gan vì liều khởi đầu thích hợp cho losartan không thể là 25 mg.

Điều trị cao huyết áp nặng

• Liều khởi đầu của kết hợp L+HCT để bắt đầu điều trị cao huyết áp nặng là một viên kết hợp L+HCT 50/12,5 mỗi ngày một lần.
• Đối với những bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ kết hợp L+HCT 50/12,5 sau 2 đến 4 tuần điều trị, liều lượng có thể được tăng lên hai viên kết hợp L+HCT 50/12,5 mỗi ngày một lần. Liều tối đa là hai viên kết hợp L+HCT 50/12,5 mỗi ngày một lần.
• Viên kết hợp L+HCT không được khuyến cáo dùng cho điều trị khởi đầu ở bệnh nhân suy gan vì liều khởi đầu thích hợp của losartan không thể là 25 mg.
• Khuyến cáo: Không được sử dụng như một liệu pháp ban đầu ở những bệnh nhân bị suy giảm thể tích nội mạch (ví dụ: Bệnh nhân được điều trị với thuốc lợi tiểu).

Điều trị bệnh nhân cao huyết áp kèm phì đại thất trái

• Điều trị nên được bắt đầu với Losartan kali 50 mg mỗi ngày một lần. Nếu giảm huyết áp là không đủ, uống kèm thêm hydroclorothiazid 12,5 mg hoặc thay thế bằng viên kết hợp L+HCT 50/12,5.
• Nếu cần giảm thêm áp lực máu, dùng Losartan kali 100 mg và hydroclorothiazid 12,5 mg hoặc có thể thay thế bằng kết hợp L+HCT 100/12,5, tiếp theo là 100 mg Losartan kali và hydrochlorothiazide 25 mg hoặc kết hợp L+HCT 100/25. Để tiếp tục giảm huyết áp, có thể dùng thêm các thuốc hạ huyết áp khác.

Trẻ em

• An toàn và hiệu quả của viên kết hợp L+HCT ở bệnh nhi chưa được thiết lập.

Người lớn tuổi

• Không có sự khác biệt tổng thể về hiệu quả được quan sát thấy giữa các bệnh nhân lớn tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi. Các tác dụng phụ thường gặp hơn ở người lớn tuổi so với các bệnh nhân trẻ tuổi khi uống losartan + hydrochlorothiazide và so với nhóm kiểm chứng.

Chủng tộc

• Nghiên cứu LIFE không cung cấp bằng chứng cho thấy những lợi ích của losartan khi làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp kèm phì đại thất trái được áp dụng cho bệnh nhân da đen.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Quá liều

Làm gì khi dùng quá liều?

Losartan kali

• Dữ liệu về quá liều còn hạn chế ở người.
• Biểu hiện quá liều: Hạ huyết áp, nhịp tim nhanh hoặc chậm.
• Điều trị hỗ trợ: Losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính đều không loại bỏ bằng thẩm phân máu.

Hydroclorothiazide

• Dấu hiệu quá liều thường là suy giảm điện giải như hạ kali máu, giảm cloride máu, hạ natri máu, mất nước do lợi tiểu quá mức. Nếu dùng đồng thời với digitalis, hạ kali máu có thể trầm trọng thêm rối loạn nhịp tim. Chưa chứng minh được có thể loại bỏ hydroclorothiazid bằng thẩm phân máu.
• Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp Cứu 115 hoặc đến trạm y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

• Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.

Chống chỉ định

• Viên kết hợp L+HCT chống chỉ định ở những bệnh nhân quá nhạy cảm với bất cứ thành phần nào của sản phẩm này.
• Vì trong thành phần có hydroclorothiazid, nên chống chỉ định ở những bệnh nhân bị vô niệu hoặc quá mẫn cảm với các thiazid và các dẫn chất sulfonamid, bệnh gút, tăng acid uric huyết, bệnh Addison, chứng tăng calci huyết, suy gan và thận nặng.

Tác dụng phụ

Kết hợp losartan kali và hydroclorothlazid (L+HCT)

Việc kết hợp L+HCT đã được thẩm định về an toàn trên 858 bệnh nhân để điều trị tăng huyết áp nguyên phát và 3889 bệnh nhân để điều trị tăng huyết áp kèm phì đại thất trái. Trong các thử nghiệm lâm sàng với L+HCT, không quan sát thấy có tác dụng phụ đặc biệt sau khi sử dụng kết hợp này. Các phản ứng xấu sau khi dùng thuốc được giới hạn ở những người đã báo cáo trước đó với losartan kali và/hoặc hydroclorothiazid. Tần suất chung của phản ứng phụ khi sử dụng kết hợp được so sánh với giả dược.

Nói chung, điều trị với kết hợp L+HCT được dung nạp tốt. Hầu hết các tác dụng phụ khi dùng thường nhẹ và thoáng qua, không cần phải ngưng điều trị. Trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát, ngừng điều trị do bất lợi về lâm sàng chỉ có 2,8% và 2,3% ở số bệnh nhân được điều trị với nhóm kết hợp và nhóm giả dược, tương ứng.

Trong những thử nghiệm lâm sàng mù dôi, những báo cáo về tác dụng phụ sau khi dùng L+HCT xảy ra ở ≥ 1% bệnh nhân và thường gặp với thuốc hơn là với giả dược, bất kể mối quan hệ của thuốc như sau:

	L + HCT (n=858)	Giả dược (n=173)
Tác dụng toàn thân
Đau bụng	1,2	0,6
Phù / sưng	13	1,2
Hệ tim mạch
Đánh trống ngực	1,4	0,0
Hệ cơ xương khớp
Đau lưng	2,1	0,6
Hệ thần kinh/tâm thần
Chóng mặt	5,7	2,9
Hệ hô hấp
Ho	2,6	2,3
Viêm xoang	1,2	0,6
Nhiễm trùng dường hô hấp trên	6,1	4,6
Da
Phát ban	1,4	0,0

• Các tác dụng phụ sau đây cũng đã được báo cáo với tỷ lệ 1% hoặc cao hơn, nhưng thường gặp phổ biến hơn ở nhóm dùng giả dược trong các nghiên cứu tăng huyết áp nguyên phát: suy nhược/mệt mỏi, tiêu chảy, buồn nôn, nhức đầu, viêm họng, viêm phế quản.
• Các tác dụng phụ xảy ra có cùng một tỷ lệ ở nam giới và nữ giới. Các tác dụng phụ thường gặp hơn ở người lớn tuổi so với người trẻ tuổi và có phần thường xuyên hơn ở người da den so với người da màu khác cho cả hai nhóm kết hợp L+HCT và nhóm kiểm chứng.

Có một bệnh nhân quá mẫn cảm với aspirin và các penicillin, khi điều trị bằng losartan kali, đã phải ngưng điều trị do bị sưng môi, mí mắt và phát ban mặt, được báo cáo là phù mạch và đã trở lại bình thường sau 5 ngày sau khi ngưng điều trị.

Bong da bề mặt ở lòng bàn tay và tán huyết đã được báo cáo ở một đối tượng được điều trị với losartan kali.

Losartan kali

• Phần lớn các tác dụng không mong muốn đều nhẹ và mất dần với thời gian.

Thường gặp, ADR > 1/100

• Tim mạch: Hạ huyết áp.
• Thần kinh trung ương: Mất ngủ, choáng váng.
• Nội tiết-Chuyển hóa: Tăng kali huyết.
• Tiêu hóa: Ỉa chảy, khó tiêu.
• Huyết học: Hạ nhẹ hemoglobin và hematocrit.
• Thần kinh cơ-xương: Đau lưng, đau chân, đau cơ.
• Thận: Hạ acid uric huyết (khi dùng liều cao).
• Hô hấp: Ho (ít hơn khi dùng các chất ức chế ACE), sung huyết mũi, viêm xoang.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

• Tim mạch: Hạ huyết áp thế đứng, đau ngực, blốc A – V độ II, trống ngực, nhịp chậm xoang, nhịp tim nhanh, phù mặt, đỏ mặt.
• Thần kinh trung ương: Lo âu, mất điều hoà, lú lẫn, trầm cảm, đau nửa đầu, đau đầu, rối loạn giấc ngủ, sốt, chóng mặt.
• Da: Rụng tóc, viêm da, da khô, ban đỏ, nhạy cảm ánh sáng, ngứa, mày day, vết bầm, ngoại ban.
• Nội tiết-Chuyển hóa: Bệnh gút.
• Tiêu hóa: Chán ăn, táo bón, đầy hơi, nôn, mất vị giác, viêm dạ dày.
• Sinh dục-tiết niệu: Bất lực, giảm tình dục, đái nhiều, đái đêm.
• Gan: Tăng nhẹ các thử nghiệm về chức năng gan và tăng nhẹ bilirubin.
• Thần kinh cơ – xương: Dị cảm, run, đau xương, yếu cơ, phù khớp, đau xơ cơ.
• Mắt: Nhìn mờ, viêm kết mạc, giảm thị lực, nông rát và nhức mắt.
• Tai: Ù tai.
• Thận: Nhiễm khuẩn đường niệu, tăng nhẹ creatinin hoặc urê.
• Hô hấp: Khó thở, viêm phế quản, chảy máu cam, viêm mũi, sung huyết đường thở, khó chịu ở họng.
• Các tác dụng khác: Toát mồ hôi.

Hydroclorothiazid

Các tác dụng phụ kinh nghiệm khác đã được báo cáo với hydroclorothiazid, mà không liên quan đến quan hệ nhân quả, được liệt kê dưới dây:

• Tác dụng toàn thân: Thể trạng suy yếu
• Tiêu hóa: Viêm tụy, vàng da (intrahepatic vàng da ứ mật), viêm tuyến nước bọt (sialoadenitis), chuột rút, kích thích dạ dày.
• Huyết học: Thiếu máu bất sản, mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, thiếu máu tan huyết, giảm tiểu cầu.
• Quá mẫn: Ban xuất huyết, nhạy cảm ánh sáng, nổi mề đay, viêm mạch hoại tử (viêm mạch và viêm da), sốt, suy hô hấp bao gồm cả phù nề, viêm thành phế nang và phù phổi, phản ứng phản vệ.
• Chuyển hóa: Tăng đường huyết, đường niệu, tăng acid uric máu.
• Cơ xương khớp: Co thắt cơ bắp.
• Các giác quan đặc biệt: Nhìn thoáng mờ, chứng nhìn hóa vàng (xanthopsia).
• Hệ thần kinh/tâm thần: Bồn chồn.
• Thận: Suy thận, rối loạn chức năng thận, viêm thận kẽ
• Da: Hồng ban da dạng bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, viêm da tróc bao gồm cả hoại tử biểu bì độc hại.

Tác dụng không mong muốn khác

• Tiêu hóa: Viêm gan đã được báo cáo hiếm gặp ở những bệnh nhân được điều trị với losartan.
• Máu: Giảm tiểu cầu.
• Quá mẫn: Phù mạch bao gồm cả sưng thanh quản và thanh môn, gây tắc nghẽn đường thở và/ hoặc sưng mặt, môi, họng, và/hoặc lưỡi đã được báo cáo hiếm gặp ở những bệnh nhân được điều trị với losartan, một số những bệnh nhân này từng có kinh nghiệm phù mạch với các thuốc bao gồm các chất ức chế ACE. Viêm mạch, bao gồm ban xuất huyết Henoch-Schonlein, đã được báo cáo với losartan. Phản ứng phản vệ cũng đã được báo cáo.
• Chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng kali huyết, hạ natri máu đã dược báo cáo với losartan.
• Cơ xương khớp: Một số ít trường hợp tiêu cơ vân đã được báo cáo ở những bệnh nhân nhận thuốc chẹn thụ thể angiotensin II.
• Hố hấp: Ho khan đã được báo cáo với losartan.
• Da: Chứng dỏ da (erythroderma) đã được báo cáo với losartan.

Phát hiện lâm sàng từ phòng thí nghiệm

• Trong các thử nghiệm có kiểm soát, việc thay đổi lâm sàng có liên quan đến các thông số của tiêu chuẩn thử nghiệm trong phòng thí nghiệm hiếm khi liên quan đến điều trị kết hợp L+HCT.
• Creatinin, BUN (blood urea nitrogen): Đã quan sát thấy có sự tăng nhẹ BUN hoặc creatinin huyết thanh với tỷ lệ 0,6% và 0,8%, tương ứng ở bệnh nhân tăng huyết áp cần được điều trị chỉ với kết hợp L+HCT. Không có bệnh nhân nào ngưng dùng kết hợp L+HCT do hàm lượng BUN tăng. Có một bệnh nhân ngưng dùng kết hợp L+HCT do sự gia tăng nhẹ creatinin huyết thanh.
• Huyết cầu tố (hemoglobin) và tỷ lệ thể tích huyết cầu (hematocrit): Có sự giảm nhẹ trong hemoglobin và hematocrit (trung bình giảm % gram khoảng 0,14% khối lượng và 0,72% thể tích, tương ứng) thường xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị chị với kết hợp L+HCT, nhưng hiếm gặp sự kiện lâm sàng quan trọng. Không có bệnh nhân nào ngưng điều trị do thiếu máu.
• Xét nghiệm chức năng gan: Đã quan sát thấy có sự tăng mức độ enzym gan và/hoặc bilirubin huyết thanh xảy ra nhưng không thường xuyên. Ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát được điều trị chị với kết hơp L+HCT, không có bệnh nhân nào ngưng thuốc do những tác dụng phụ phát hiện trong phòng thí nghiệm.
• Chất điện giải trong huyết thanh: Xin xem mục Thận trọng.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

• Khi xảy ra các tác dụng không mong muốn của thuốc, bệnh nhân cần thông báo ngay cho bác sĩ điều trị để xin tư vấn.

Tương tác thuốc

Losartan kali

• Không có tương tác thuốc đáng kể về dược động học được tìm thấy trong các nghiên cứu tương tác với hydrodorothiazid, digoxin, warfarin, cimetidin và phenobarbital.
• Losartan, điều trị trong 12 ngày, không ảnh hưởng đến dược dộng học hoặc dược lực học của một liều duy nhất warfarin.
• Rifampin, chất gây cảm ứng trao đổi chất, làm giảm nồng độ của losartan kali và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó. Ở người, hai chất ức chế enzym P450 3A4 đã được nghiên cứu. Một tương tác hơi lớn hơn (giảm khoảng 40% diện tích dưới đường cong (AUC) của chất chuyển hóa có hoạt tính và giảm khoảng 30% AUC của losartan) đã được báo cáo với rifampin.
• Fluconazol, một chất ức chế enzym cytochrom P450 2C9, làm giảm khoảng 40% AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính, nhưng làm tăng AUC của losartan khoảng 70% sau khi uống nhiều liều. Hệ quả của việc sử dụng đồng thời losartan kali với chất ức chế enzyme P450 2C9 đã không được kiểm tra. Sự chuyển đổi losartan thành chất chuyển hóa có hoạt tính sau khi tiêm tĩnh mạch không bị ảnh hưởng bởi ketoconazol, một chất ức chế enzym P450 3A4.
• Các đối tượng không chuyển hóa losartan thành chất chuyển hóa có hoạt tính đã được chứng minh là có khiếm khuyết về enzym, cụ thể là enzym cytochrom P450 2C9. Những dữ liệu này cho thấy rằng việc chuyển đổi losartan thành chất chuyển hóa có hoạt tính của nó chủ yếu qua trung gian là P450 2C9 và không qua P450 3A4.
• AUC của chất chuyển hóa có hoạt tinh của losartan đường uống không bị ảnh hưởng bởi erythromycin, một chất ức chế khác của enzym P450 3A4, nhưng làm tăng 30% AUC của losartan.
• Losartan không ảnh hưởng đến dược dộng học của digoxin uống hoặc tiêm tĩnh mạch.
• Uống losartan cùng với cimetidin làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC) của losartan khoảng 18%, nhưng không ảnh hưởng đến dược dộng học của chất chuyển hóa có hoạt tính của losartan.
• Uống losartan cùng với phenobarbital làm giảm khoảng 20% AUC của losartan và của chất chuyển hóa có hoạt tính.
• Không có tương tác dược động học giữa losartan kali và hydroclorothiazid.
• Tương tự như các thuốc ức chế angiotensin II hoặc các hiệu ứng của nó, việc sử dụng đồng thời với thuốc lợi tiểu giữ kali (ví dụ spironolacton, triamteren, amilorid), bổ sung kali hoặc muối thay thế có chứa kali có thể dẫn đến tăng kali huyết thanh.
• Lithi: Tương tự như với các thuốc khác có tác động đến sự bài tiết natri, có thể làm giảm bài tiết lithi. Do đó, nồng độ lithi trong huyết thanh phải được theo dõi cẩn thận khi muối lithi được dùng đồng thời với thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II.
• Thuốc chống viêm không có cấu trúc steroid (NSAID) bao gồm cả chất ức chế chọn lọc COX-2: Bệnh nhân là người cao tuổi, suy kiệt thể dịch (gồm cả những thuốc lợi tiểu nêu trên) hoặc có chức năng thận bị tổn thương, dùng đổng thời NSAID gồm cả chất ức chế chọn lọc COX-2 với thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II (gồm cả losartan) có thể dẫn đến suy giảm chức năng thận, gồm cả suy thận cấp. Những tác động này thường hồi phục, cần kiểm tra chức năng thận định kỳ cho các bệnh nhân dùng losartan kali và điều trị NSAID. Tác dụng hạ huyết áp của thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, gồm cả losartan, có thể làm suy giảm tác dụng của NSAID, gồm cả các chất ức chế chọn lọc COX-2.

Phong tỏa kép hệ renin-angiotensin-aldosteron

• Đã có báo cáo trong các tài liệu về những bệnh nhân có bệnh xơ vữa động mạch được thành lập, suy tim hoặc bị tiểu đường đã có tổn thương phần cuối dây thần kinh (end organ damage), phong tỏa kép hệ renin-angiotensin-aldosteron có liên quan đến một tần số cao hơn của hạ huyết áp, ngất xỉu, tăng kali máu và những thay đổi trong chức năng thận (bao gồm cả suy thận cấp) khi so sánh với việc sử dụng một tác nhân có tác động duy nhất lên hệ renin-angiotensin-aldosteron.
• Phong tỏa kép (ví dụ bằng cách thêm một chất ức chế ACE vào chất đối kháng thụ thể angiotensin II) phải được giới hạn ở các trường hợp cần được xác định riêng lẻ kèm theo sự giám sát chặt chẽ chức năng thận.

Hydroclorothiazid

Khi dùng đồng thời, các thuốc sau đây có thể tương tác với thuốc lợi tiểu thiazid:

• Rượu, barbiturat hoặc thuốc ngủ gây nghiện: Tăng khả năng hạ huyết áp thế đứng.
• Thuốc trị đái tháo đường (uống và insulin): Cần phải điều chỉnh liều do tăng glucose huyết.
• Các thuốc hạ huyết áp khác: Có tác dụng hiệp đồng hoặc làm tăng khả năng hạ huyết áp.
• Corticosteroid, ACTH hoặc glycyrrhizin (trong cam thảo): Gây tăng cường cạn kiệt chất điện giải, đặc biệt là hạ kali máu.
• Amin tăng huyết áp (thí dụ norepinephrin): Có thể làm giảm đáp ứng với amin tăng huyết áp, nhưng không đủ để ngăn cản việc sử dụng chúng.
• Thuốc giãn cơ không phân cực (thí dụ tubocuranin): có thể làm tăng đáp ứng với thuốc giãn cơ không phân cực.
• Lithi: không nên dùng với các thuốc lợi tiểu, vì giảm thanh thải lithi ở thận và tăng độc tính của chất này. Hãy tham khảo các sản phẩm có chứa lithi trước khi sử dụng các chế phẩm trên với viên kết hợp L+HCT.
• Thuốc chống viêm không có cấu trúc steroid (NSAID) bao gồm cả chất ức chế chọn lọc COX-2: có thể làm giảm tác dụng lợi tiểu, và tăng bài tiết natri niệu và tác dụng hạ huyết áp của thuốc lợi tiểu quai, giữ kali và thiazid ở một số người bệnh. Vì vậy khi dùng đồng thời viên kết hợp L+HCT với NSAID kể cả các chất ức chế chọn lọc cyclooxygenase-2, bệnh nhân phải được theo dỡi chặt chẽ để xác định hiệu quả mong muốn của các thuốc lợi tiểu.
• Ở những bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu, sử dụng đồng thời NSAID với các thuốc chẹn thụ thể angiotensin, kể cả losartan kali, có thể dẫn đến duy giảm chức năng thận, bao gồm cả suy thận cấp. Những tác động này thường hồi phục. Phải kiểm tra chức năng thận định kỳ cho bệnh nhân sử dụng hydroclorothiazid, losartan, điều trị với NSAID.
• Quinidin: dễ gây xoắn đỉnh, làm rung thất gây chết
• Thiazid làm giảm tác dụng của các thuốc chống đông máu, thuốc chữa bệnh gút.
• Thiazid làm tăng tác dụng của thuốc gây mê, glycosid, vitamin D.
• Nhựa cholestyramin và colestipol: sự hấp thu qua đường tiêu hóa của hydroclorothiazid bị giảm có sự hiện diện của nhựa trao đổi anion. Liều duy nhất của nhựa hoặc cholestyramin hoặc colestipol gắng kết hydroclorothiazid và giảm hấp thu qua đường tiêu hóa lên đến 85% và 43%, tương ứng.

Lưu ý (Thận trọng khi sử dụng)

Thận trọng khi sử dụng

Tỷ lệ bào thai / trẻ sơ sinh mắc bệnh và tử vong

• Những thuốc có tác động trực tiếp trên hệ thống renin-angiotensin có thể gây ra tật bệnh và tử vong cho thai nhi và nhũ nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Đã có hàng chục trường hợp Được báo cáo trong y văn thế giới về những bệnh nhân dùng chất ức chế enzym chuyển angiotensin. Khi được phát hiện mang thai nên ngưng dùng kết hợp L+HCT càng sớm càng tốt.
• Việc sử dụng các loại thuốc có tác động trực tiếp trên hệ thống renin-angiotensin trong ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ có liên quan đến tổn thương của thai nhi và trẻ sơ sinh, bao gồm hạ huyết áp, giảm sản hộp sọ trẻ sơ sinh, vô niệu, suy thận hồi phục hoặc không thể hồi phục và tử vong. Thiểu ối cũng đã được báo cáo, có lẽ là do giảm chức năng thận của thai nhi, thiểu ối trong trường hợp này có liên quan đến chứng co rút chân tay của thai nhi, biến dạng sọ-mặt và phổi giảm sản phát triển.
• Sinh non, chậm phát triển trong tử cung và còn hở ống động mạch cũng đã được báo cáo, mặc dù không rõ liệu các sự cố trên có liên quan đến phơi nhiễm thuốc hay không. Những tác dụng phụ này không xuất hiện do kết quả từ tiếp xúc với thuốc trong tử cung đã được giới hạn trong ba tháng đầu tiên của thai kỳ. Các bà mẹ mang thai đã phơi nhiễm với một chất đối kháng angiotensin II chỉ trong ba tháng đầu nên được thông báo về các thông tin trên. Tuy nhiên, khi bệnh nhân mang thai, các bác sĩ nên ngừng sử dụng kết hợp L+HCT cho bệnh nhân càng sớm càng tốt. Hiếm gặp (có thể ít gặp hơn trong 1/1000 trường hợp mang thai) không thể tìm thấy chất có thể thay thế cho chất đối kháng thụ thể angiotensin II. Trong những trường hợp hiếm hoi này, các bà mẹ cần được thông báo về mối nguy hiểm tiềm tàng cho thai nhi của họ và nên thực hiện việc khám siêu âm nhiều lần để đánh giá khối nội ối.
• Nếu quan sát được tình trạng thiểu ối nên chấm dứt sử dụng thuốc, nên chấm dứt sử dụng kết hợp L+HCT trừ khi được coi là giải pháp giúp kéo dài cuộc sống cho người mẹ. Thực hiện thử nghiệm contraction stress testing (CST), thử nghiệm non-stress test (NST) hoặc trắc đồ sinh vật lý (biophysical profilling: BPP) có thể là thích hợp, tùy thuộc vào tuần của thai kỳ. Tuy nhiên, bệnh nhân và bác sĩ nên nhận thức được việc thiểu ối có thể không xuất hiện cho đến thời kỳ sau khi mang thai đã chịu tổn thương không thể đổi ngược( đảo ngược).
• Với tiền sử người mẹ mang thai đã sử dụng chất đối kháng thụ thể angiotensin II, trẻ sơ sinh nên được giám sát chặt chẽ về hạ huyết áp, thiểu niệu, tăng kali máu. Nếu thiểu niệu xảy ra, cần lưu ý hướng vào hỗ trợ cho huyết áp và tưới máu thận. Thay máu hoặc lọc máu có thể được yêu cầu như một phương tiện của đảo chiều hạ huyết áp và/ hoặc thay thế cho chức năng thận bị rối loạn.
• Không có bằng chứng gây quái thai ở chuột cống và thỏ được điều trị với một liều losartan kali tối đa 10mg/kg/ngày kết hợp với hydroclorothiazid 2,5 mg/kg/ngày. Ở những liều lượng này, phơi nhiễm tương ứng (AUC) của losartan kali, chất chuyển hóa có hoạt tính của nó và hydroclorothiazid trên thỏ gấp 5 lần, 1,5 lần, 1,0 lần so với đạt được ở người nhận liều 100 mg losartan kết hợp với 25 mg hydroclorothiazid. Giá trị AUC của losartan, chất chuyển hóa có hoạt tính của nó và hydroclorothiazid, được ngoại suy từ các dữ liệu thu được với losartan dùng cho chuột cống với liều 50 mg/kg/ngày kết hợp với hydroclorothiazid 12,5 mg/kg/ngày cao gấp khoảng 6 lần, 2 lần và 2 lần lớn hơn so với người đạt được khi nhận liều 100 mg losartan kết hợp với 25 mg hydroclorothiazid.
• Độc tính thai ở chuột cống với bằng chứng là có sự gia tăng nhỏ các xương sườn phụ, được quan sát thấy khi chuột cống cái được dùng trước và trong suốt thời kỳ mang thai với liều losartan kali 10 mg/kg/ngày kết hợp với hydroclorothiazid 2,5 mg/kg/ngày. Tương tự như các quan sát đã thấy trong các nghiên cứu với losartan đơn trị, các tác dụng phụ trên thai và trẻ sơ sinh bao gồm cả giảm trọng lượng cơ thể, độc tính trên thận và tử vong, xảy ra khi những con chuột cống mang thai được nhận trong thời gian mang thai muộn và/hoặc cho con bú với liều losartan 50 mg/kg/ngày kết hợp với hydroclorothiazid 12,5 mg/kg/ngày. Các AUC tương ứng với losartan, chất chuyển hóa có hoạt tính của nó và hydroclorothiazid ở các liều đã sử dụng cho chuột cống cao gấp khoảng 35 lần, 10 lần và 10 lần so với người đạt được khi nhận 100 mg losartan kết hợp với 25mg hydroclorothiazid.
• Khi hydroclorothiazid được sử dụng mà không có losartan ở những con chuột nhắt và chuột cống mang thai trong thời gian tương ứng với giai đoạn phát triển cơ quan chính của thai với các liều lên đến 3000 mg và 1000 mg/kg/ngày, tương ứng không thấy có bằng chứng độc hại cho thai nhi.
• Thiazid qua được hàng rào nhau thai và xuất hiện trong máu dây rốn. Có nguy cơ bào thai hoặc trẻ sơ sinh vàng da, giảm tiểu cầu và có thể có các phản ứng bất lợi khác xảy ra khi trưởng thành.

Hạ huyết áp-Bệnh nhân suy kiệt thể dịch

• Ở bệnh nhân suy kiệt thể dịch (ví dụ những người được điều trị với thuốc lợi tiểu) có thể xảy ra hạ huyết áp triệu chứng sau khi bắt đầu điều trị với kết hợp L+HCT. Tình trạng này cần được điều chỉnh trước khi dùng kết hợp L+HCT.
• Bệnh nhân suy gan

Losartan kali-hydroclorothiazid

• Viên kết hợp L+HCT không được khuyến cáo dùng cho các bệnh nhân suy gan là những người có yêu cầu chuẩn độ liều với losartan kali.
• Khởi đầu với liều thấp losartan được đề nghị sử dụng cho các bệnh nhân suy gan nên không thể sử dụng được với kết hợp L+HCT 50/12,5.

Hydroclorothiazid

• Thiazid phải được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân suy gan hoặc bệnh gan tiến triển, vì khi một thay đổi nhỏ về thể dịch và cân bằng điện giải có thể thúc đẩy đến tình trạng hôn mê gan.

Phản ứng quá mẫn

• Phản ứng quá mẫn với hydrociorothiazid có thể xảy ra ở những bệnh nhân có hoặc không có tiền sử dị ứng hoặc hen phế quản, nhưng có nhiều khả năng xảy ra đối với những bệnh nhân có các tiền sử kể trên.

Lupus đỏ toàn thân

• Thuốc lợi tiểu thiazid được báo cáo đã gây ra tình trạng trầm trọng hơn hoặc kích hoạt lupus ban đỏ toàn thân.

Tương tác với lithi

• Lithi thường không được dùng chung với thiazld.

Cận thị cấp tính và tăng nhãn áp góc đóng thứ phát (Glaucoma)

• Hydroclorothiazid, một sulfonamid có thể gây ra phản ứng mang đặc thù riêng, dẫn đến cận thị cấp tính thoáng qua và tăng nhãn áp cấp tính góc đóng. Các triệu chứng bao gồm khởi phát cấp tính cơn đau giảm thị lực hoặc nhòe hình ảnh và thường xảy ra trong vòng vài giờ đến vài tuần khi bắt đầu dùng thuốc. Chứng tăng nhãn áp góc đóng nếu không dược điều trị có thể dẫn đến mất thị lực vĩnh viễn. Việc điều trị chủ yếu là ngưng hydroclorothiazid càng nhanh càng tốt. Gợi ý về phương pháp điều trị hoặc phẫu thuật có thể cần phải được xem xét nếu áp lực nội nhãn vẫn không kiểm soát được. Các yếu tố nguy cơ cho phát triển bệnh tăng nhãn áp cấp góc đóng có thể bao gồm có tiền sử dùng sulfonamld hoặc dị ứng penicillin.

Thận trọng

Chung

• Quá mẫn: Phù mạch.

Losartan kali + hydroclorothiazid

• Trong thử nghiệm lâm sàng mù đôi với liều khác nhau của losartan kali và hydroclorothiazid, tỷ lệ bệnh nhân tăng huyết áp là những người phát triển hạ kali máu (kali huyết thanh < 3,5 mEq/L) là 6,7% so với 3,5% nhận giả dược, tỷ lệ tăng kali máu (kali huyết thanh > 5,7 mEq/L) là 0,4%. Không có bệnh nhân nào ngưng do tăng hoặc giảm kali huyết thanh. Mức giảm kali huyết thanh trung bình ở những bệnh nhân được điều trị với các liều khác nhau của losartan và hydroclorothiazid là 0,123 mEq/L. Ở những bệnh nhân được điều trị với các liều khác nhau của losartan và hydroclorothiazid có sự giảm kali máu do hydroclorothiazid có liên quan đến liều như liều losartan được tăng lên cũng như liên quan đến liều như sự giảm acid uric huyết thanh với liều lượng ngày càng tăng của losartan.

Hydroclorothiazid

• Cần định kỳ xác định các chất điện giải huyết thanh để phát hiện sự mất cân bằng điện giải, có thể được thực hiện trong các khoảng thời gian thích hợp.
• Tất cả bệnh nhân điều trị bằng thiazid nên được giám sát các dấu hiệu lâm sàng về dịch thể hay mất cân bằng chất điện giải: Hạ natri máu, nhiễm kiềm giảm clorid huyết (hypochloremic) và hạ kali máu. Xác định chất điện giải trong huyết thanh và trong nước tiểu đặc biệt quan trọng khi bệnh nhân nôn mửa quá mức hoặc nhận dịch tiêm. Dấu hiệu cảnh báo hoặc triệu chứng mất cân bằng điện và dịch cơ thể, không phân biệt nguyên nhân, bao gồm: khô miệng, khát nước, yếu ớt, hôn mô, buồn ngủ, bồn chồn, lú lẫn, co giật, đau nhức bắp thịt hay chuột rút, mệt mỏi cơ bắp, hạ huyết áp, thiểu niệu, nhịp tim nhanh và rối loạn tiêu hóa như buồn nôn và ói mửa.
• Hạ kali máu có thể phát triển, đặc biệt là với lợi tiểu nhanh, đang xơ gan nghiêm trọng hoặc sau khi điều trị kéo dài.
• Can thiệp với lượng điện giải uống đầy đủ cũng sẽ góp phần hạ kali máu. Hạ kali máu có thể gây loạn nhịp tim và cũng có thể làm nhạy cảm hay khuyếch đại những phản ứng của tim đối với các tác động độc hại của digitalis (ví dụ như dễ bị kích thích tâm thất tăng thêm).
• Mặc dù bất kỳ thâm hụt ion clorid nào xảy ra cũng thường nhẹ và thường không cần điều trị cụ thể, ngoại trừ trong các trường hợp đột xuất (như trong bệnh gan hoặc bệnh thận), việc thay thế ion clorid có thể được yêu cầu trong việc điều trị các trường hợp nhiễm kiềm chuyển hóa.
• Hạ natri máu có thể xảy ra ở những bệnh nhân bị phù trong thời tiết nóng, trị liệu thích hợp là hạn chế nước, chứ không phải cho dùng thêm muối, ngoại trừ các trường hợp hiếm gặp khi hạ natri máu đe dọa tử vong. Trong thực tế suy giảm muối, sự lựa chọn thích hợp là thay thế liệu pháp.
• Tăng acid uric máu có thể xảy ra hoặc do bộc phát bệnh gút có thể xảy ra ở một số bệnh nhân khi được điều trị bằng thiazid. Vì losartan làm giảm acid uric nên losartan kết hợp với hydroclorothiazid sẽ làm giảm sự tăng acid uric máu do thuốc lợi tiểu gây ra.
• Ở những bệnh nhân tiểu đường, liều lượng insulin hoặc các thuốc uống hạ đường huyết có thể được yêu cầu điều chỉnh. Tăng đường huyết có thể xảy ra với thuốc lợi tiểu thiazid. Do đó bệnh tiểu đường tiềm ẩn có thể biểu lộ ra khi điều trị với thiazid.
• Các tác dụng hạ huyết áp của thuốc có thể gia tăng ở bệnh nhân phẫu thuật cắt bỏ thần kinh giao cảm (postsympathectomy).
• Nếu suy thận tiến triển trở nên rõ ràng, cần xem xét giảm liều hoặc không tiếp tục điều trị với thuốc lợi tiểu. Thiazid đã được chứng minh là làm tăng sự bài tiết magnesi nước tiểu, điều này có thể dẫn đến chứng giảm magnesl huyết (hypomagnesemia). Thiazid có thể làm giảm bài tiết calci trong nước tiểu. Thiazid có thể gây ra các đợt tăng độ cao liên tục và nhẹ calci huyết thanh trong trường hợp không có các rối loạn chuyển hóa calci. Đánh dấu cho chứng tăng calci huyết có thể là bằng chứng của cường cận giáp ẩn. Thiazid nên ngưng trước khi thực hiện việc kiểm tra chức năng tuyến cận giáp. Sự gia tăng nồng độ cholesterol và chất béo trung tính có thể có liên quan đến thuốc lợi tiểu thiazid.

Bệnh nhân suy thận

• Như một hệ quả của việc dùng chất ức chế hệ renin-angiotensin-aldosteron, việc thay đổi chức năng thận đã dược báo cáo ở các đối tượng nhạy cảm khl điều trị với losartan kali, ở một số bệnh nhân những thay đổi về chức năng thận này có thể hồi phục sau khi ngưng điều trị. Ở những bệnh nhân có chức năng thận phụ thuộc nhiều vào hoạt động của hệ renin-angiotensin-aldosteron (ví dụ bệnh nhân bị suy tim sung huyết nặng), việc điều trị bằng thuốc ức chế enzym chuyển có liên quan đến thiểu niệu và/hoặc chứng nitrogen huyết tiến triển (hiếm gặp) kèm suy thận cấp và/hoặc tử vong. Kết quả tương tư đã được báo cáo với losartan kali. Trong các nghiên cứu sử dụng chất ức chế enzym chuyển ACE ở những bệnh nhân bị hẹp động mạch thận đơn phương hoặc song phương cho thấy đã có sự tăng creatinin huyết thanh hoặc BUN (blood nitrogen urea) được báo cáo. Tác động tương tự đã được báo cáo với losartan kali, ở một sổ bệnh nhân những hiệu ứng này có thể hối phục sau khi ngưng điều trị
• Thiazid nên được sử dụng thận trọng trong bệnh thận nặng, ở những bệnh nhân mắc bệnh thận, thiazid có thể có liên quan tới chứng nhiễm nitrogen huyết. Tác động tích lũy của thuốc có thể phát triển ở những bệnh nhân suy thận.

Thông tin cho bệnh nhân

Phụ nữ có thai:

• Bệnh nhân nữ trong độ tuổi sinh đẻ nên được cho biết về những hậu quả khi phơi nhiễm với các loại thuốc tác động lên hệ renin-angiotensin trong thai kỳ ở ba tháng giữa và ba tháng cuối và họ cũng nên được cho biết rằng những hậu quả này sẽ không xuất hiện do đã được giới hạn trong ba tháng đầu tiên. Khi mang thai những bệnh nhân này cần phải báo cáo cho bác sĩ điều trị càng sớm càng tốt.

Hạ huyết áp triệu chứng:

• Bệnh nhân dùng viên kết hợp L+HCT phải được cảnh báo về việc có thể xảy ra chứng choáng váng, đặc biệt ở những ngày điều trị đầu tiên và cần phải báo cáo lại cho các bác sĩ điều trị. Các bệnh nhân cũng cần biết là nếu xảy ra ngất xỉu, phải ngưng dùng viên kết hợp L+HCT cho đến khi đã tham khảo ý kiến bác sĩ. Tất cả các bệnh nhân cần được cảnh báo là nếu uống nước không đầy đủ, đổ mồ hôi quá nhiều, tiêu chảy hoặc ói mửa có thể dẫn đến giảm huyết áp quá mức với hậu quả là choáng váng và có thể ngất xỉu.

Bổ sung kali:

• Bệnh nhân nhận viên kết hợp L+HCT cần được yêu cầu không sử dụng các chất bổ sung kali hoặc muối thay thế có chứa kali mà không tham khảo ý kiến bác sĩ kê đơn.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai

• Dùng các thuốc tác dụng trực tiếp lên hệ thống renin-angiotensin trong ba tháng giữa và ba tháng cuối thai kỳ có thể gây ít nước ối, hạ huyết áp, vô niệu, thiểu niệu, biến dạng sọ mặt và tử vong ở trẻ sơ sinh. Mặc dù, việc chỉ dùng thuốc ba tháng đầu thai kỳ chưa thấy có nguy cơ liên quan đến thai nhi, nhưng dù sao khi phát hiện có thai, phải ngưng losartan càng sớm càng tốt và phải báo cáo khi mang thai cho bác sĩ của họ.
• Có nhiều thông báo chứng minh, các thuốc lợi tiểu thiazid ( cũng như các thuốc lợi tiểu quai) đều qua nhau thai vào thai nhi gây ra rối loạn điện giải, giảm tiểu cầu và vàng da ở trẻ sơ sinh. Vì vậy không dùng nhóm thuốc này trong ba tháng cuối của thai kỳ.

Thời kỳ cho con bú

• Không biết losartan có tiết vào sữa mẹ hay không, nhưng có những lượng đáng kể losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc trong sữa của chuột cống. Do tiềm năng có hại cho trẻ nhỏ đang bú mẹ, phải quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc, có tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.
• Thiazid (hydroclorothiazid) đi vào trong sữa mẹ với lượng có thể gây hại cho đứa trẻ và ức chế sự tiết sữa. Vì vậy phải cân nhắc giữa việc không dùng thuốc hoặc ngừng cho con bú tùy theo mức độ cần thiết của thuốc đối với người mẹ.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

• Do thuốc có tác dụng phụ gây choáng váng, hạ huyết áp, nên phải rất thận trọng khi dùng thuốc cho người lái xe và vận hành máy móc.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc

Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Losartan kali

• Sau khi uống, losartan hấp thu tốt và chuyển hóa bước đầu nhiều qua gan nhờ các enzym cytochrom P₄₅₀. Khả dụng sinh học của losartan xấp xỉ 33%. Khoảng 14% liều losartan uống chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính, chất này đảm nhiệm phần lớn tính đối kháng thụ thể angiotensin II. Nửa đời thải trừ của losartan khoảng 2 giờ, và của chất chuyển hóa khoảng 6-9 giờ. Nồng độ đỉnh trung bình của losartan đạt trong vòng 1 giờ, và của chất chuyển hóa có hoạt tính trong vòng 3-4 giờ.
• Cả losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính đều liên kết nhiều với protein huyết tương, chủ yếu là albumin và chúng không qua hàng rào máu-não. Thể tích phân bố của losartan khoảng 34 lít và của chất chuyển hóa có hoạt tính khoảng 12 lít. Độ thanh thải toàn phần trong huyết tương của losartan lần khoảng 600 ml/phút và của chất chuyển hóa có hoạt tính là 50 ml/phút; độ thanh thải của chúng ở thận tương ứng với khoảng 75 ml/phút và 25 ml/phút. Sau khi uống losartan đánh dấu ¹⁴C, thu lại khoảng 35% độ phóng xạ trong nước tiểu và khoảng 60% trong phân.
• Ở người bệnh xơ gan từ nhẹ đến vừa, diện tích dưới đường cong (AUC) của losartan và của chất chuyển hóa có hoạt tính cao hơn tương ứng, gấp 5 lần và 2 lần so với ở người bệnh có gan bình thường.

Hydroclorothiazid

• Hydroclorothiazid sau khi uống hấp thu tương đối nhanh, khoảng 65-75% liều sử dụng, tuy nhiên tỷ lệ này có thể giảm ở người suy tim. Hydroclorothiazid tích lũy trong hồng cầu. Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, phần lớn dưới dạng không chuyển hóa. Khi nồng độ huyết tương được theo dõi ít nhất 24 giờ, nửa đời huyết tương được quan sát đã khác nhau giữa 5,6 và 14,8 giờ. Nửa đời của hydroclorothiazid khoảng 9,5-13 giờ, nhưng có thể kéo dài trong trường hợp suy thận nên cần điều chỉnh liều. Ít nhất có 61% liều uống được thải trừ không thay đổi trong vòng 24 giờ. Hydroclorothiazid đi qua hàng rào nhau thai nhưng không qua máu não, phân bố và đạt nồng độ cao trong thai nhi. Tác dụng lợi tiểu xuất hiện sau khi uống 2 giờ, đạt tối đa sau 4 giờ và kéo dài khoảng 12 giờ. Tác dụng chống tăng huyết áp xảy ra chậm hơn tác dụng lợi tiểu nhiều và chỉ có thể đạt được tác dụng đầy đủ sau 2 tuần, ngay cả với liều tối ưu giữa 12,5-25 mg/ngày. Điều quan trọng cần biết là tác dụng chống tăng huyết áp của hydroclorothiazid thường đạt được tối ưu ở liều 12,5 mg. Các hướng dẫn điều trị và thử nghiệm lâm sàng hiện đại đều nhấn mạnh cần sử dụng liều thấp nhất và tối ưu, điều đó làm giảm được nguy cơ tác dụng có hại. Vấn đề quan trọng là phải chờ đủ thời gian để đánh giá sự đáp ứng của cơ thể đối với tác dụng hạ huyết áp của hydroclorothiazid, vì tác dụng trên sức cản ngoại vi cần phải có thời gian mới thể hiện rõ.
• Hydroclorothiazid được bài tiết vào sữa mẹ.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Trẻ em:

• Losartan kali đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân từ 6 đến 16 tuổi.

Dùng trong lão khoa và giới tính:

• Dược động học losartan đã được nghiên cửu ở người cao tuổi (65-75 tuổi) và ở cả hai giới tính. Nồng độ huyết tương của losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính chống tăng huyết áp tương tự như nhau ở người già và người trẻ tuổi. Nồng độ huyết tương của losartan cao khoảng hai lần ở bệnh nhân nữ tăng huyết áp so với nam, nhưng nồng độ của các chất chuyển hóa có hoạt tính tương tự như nhau ở nam và nữ.

Chủng tộc:

• Sự khác biệt về dược lý học do chủng tộc đã không được nghiên cứu đầy đủ.

Suy thận:

• Losartan: Sau khi uống, nồng độ huyết tương và AUC (diện tích dưới đường cong) của losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính đã tăng 50-90% ở những bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50 đến 74 ml/phút) hoặc suy thận vừa phải (độ thanh thải creatinin 30 đến 49 ml/phút). Trong nghiên cứu này, độ thanh thải thận giảm 55-85% cho cả losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính ở những bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình. Cả losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính đều không loại bỏ được bằng chạy thận nhân tạo.
• Hydroclorothiazid: Sau khi uống, AUC của hydroclorothiazid tăng tương ứng 70% và 700% ở bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình. Trong nghiên cứu này, độ thanh thải thận của hydroclorothiazid giảm tương ứng 45% và 85% ỏ những bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình.
• Các phác đồ điều trị thông thường với kết hợp losartan + hydroclorothiazid (L+HCT) dựa vào độ thanh thải creatinin của bệnh nhân là > 30 ml/phút. Ở những bệnh nhân suy thận nặng, thuốc lợi tiểu quai được ưa thích hơn thiazid, do vậy không nên dùng kết hợp L+HCT.

Suy gan:

• Sau khi cho uống, ở bệnh nhân xơ gan do rượu có mức độ suy gan từ nhẹ đến trung bình, nồng độ huyết tương của losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính đạt cao gấp khoảng 5 lần và 1,7 lần, tương ứng so với những người tình nguyện viên trẻ nam. So với người bình thường, độ thanh thải huyết tương toàn phần của losartan ở bệnh nhân suy gan thấp hơn khoảng 50% và sinh khả dụng đường uống cao hơn khoảng 2 lần. Việc sử dụng liều thấp khi bắt đầu của losartan được đề nghị cho các bệnh nhân suy gan không thể được sử dụng kết hợp L+HCT. Không khuyến khích việc sử dụng ở những bệnh nhân nêu trên như một phương tiện để chuẩn độ liều losartan kali.

Dược động học và các tác động lâm sàng

Losartan kali

Tăng huyết áp:

• Losartan ức chế tác dụng tăng huyết áp của angiotensin II (cũng như angiotensin I). Một liều 100 mg ức chế tác dụng tăng huyết áp đỉnh khoảng 85% với sự ức chế bền bỉ 25-40% trong 24 giờ.
• Losartan không ảnh hưởng đến đáp ứng bradykinin, trong khi chất ức chế ACE làm tăng đáp ứng vởi bradykinin. Nồng độ aldosteron trong huyết tương giảm sau khi dùng losartan. Mặc dù losartan tác động lên sự tiết aldosteron, nhưng rất ít ảnh hưởng đến kali huyết thanh được quan sát thấy. Trong một nghiên cứu với liều duy nhất ở người tình nguyện bình thường, losartan không ảnh hưởng đến tốc độ lọc cầu thận, đến dòng chảy huyết tương hoặc phần lọc. Trong nhiều nghiên cứu đa liều ở bệnh nhân tăng huyết áp, không thấy có tác dụng đáng chú ý đến nồng độ prostaglandin toàn thân hoặc prostaglandin thận, triglycerid khi đói, cholesterol toàn phần hay HDL-cholesterol hoặc nồng độ đường huyết lúc đói. Có một ảnh hưởng nhỏ lên uricosuric dẫn đến giảm tối thiểu nồng độ acid uric huyết thanh (trung bình giảm < 0,4 mg/dL) trong thời gian điều trị kéo dài.
• Các tác dụng hạ huyết áp của losartan kali được chứng minh chủ yếu trong 4 thử nghiệm có kiểm soát với giả dược khoảng 6-12 tuần với liều lượng từ 10 mg đến 150 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân có huyết áp tâm trương cơ bản 95-115. Các nghiên cứu cho phép so sánh hai liều (50-100 mg/ngày) với phác đồ mỗi ngày một lần hoặc hai lần mỗi ngày, so sánh mức đỉnh-các hiệu ứng vùng đáy và so sánh đáp ứng của giới tính, tuổi tác và chủng tộc.
• 4 nghiên cứu đơn trị liệu losartan bao gồm tổng cộng 1075 bệnh nhân được nhận ngẫu nhiên một số liều losartan và 334 nhân giả dược. Các liều 10 mg và 25 mg sản sinh một số tác dụng vào giờ đạt đỉnh (6 giờ sau khi dùng thuốc) nhưng khoảng/vùng đáy (trough) nhô và đáp ứng trái ngược nhau (24 giờ). Các liều 50, 100 và 150 mg mỗi ngày một lần cho giảm huyết áp tâm thu/tâm trương trung bình có ý nghĩa thống kê, so vơi giả dược nằm trong dãy phạm vi 5,5-10,5/ 3,5-7,5 mmHg, với liều 150 mg không có tác dụng lớn hơn 50-100 mg.
• Liều 50-100 mg/ngày chia làm 2 lần đã cho kết quả đáp ứng của vùng đáy (trough) luôn lớn hơn so với liều dùng mỗi ngày một lần của cùng một tổng liều. Đáp ứng đỉnh (6 giờ) luôn đồng nhất nhưng lớn hơn vừa phải so với đáp ứng đáy, tỷ lệ đáy/đỉnh là 50-95% đáp ứng cho tâm thu và 60-90% đáp ứng cho tâm trương tương ứng.
• Phân tích về tuổi tác, giới tính và các phân nhóm chủng tộc bệnh nhân cho thấy nói chung ở nam và nữ và bệnh nhân trên và dưới 65 tuổi đã có đáp ứng tương tự nhau. Losartan có hiệu quả trong việc giảm huyết áp bất kể chủng tộc, mặc dù ảnh hưởng ít hơn lên những bệnh nhân da đen (thường là nhóm người có trị số renin thấp).
• Hiệu quả của losartan đạt đáng kể trong vòng một tuần, nhưng trong một số nghiên cứu cho thấy hiệu quả tối đa xảy ra trong 3-6 tuần. Trong các theo dõi nghiên cứu dài hạn (không có kiểm soát với giả dược), tác động của losartan được duy trì cho đến một năm. Sau khi ngưng đột ngột losartan không xảy ra sự hồi phục rõ ràng, về cơ bản không có thay đổi trong nhịp tim trung bình ở những bệnh nhân được điều trị bằng losartan trong các thử nghiệm có kiểm soát.

Giảm nguy cơ đột quỵ:

• Nghiên cứu “Losartan can thiệp đối với giảm điểm cuối (Endpoint) trong tăng huyết áp” (LIFE: Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) là một nghiên cứu đa quốc gia, so sánh mù đôi với losartan kali và atenolol trên 9193 bệnh nhân tăng huyết áp có hồ sơ điện tâm đồ phì đại thất trái (ECG-LVH). Bệnh nhân nhồi máu cơ tim hay đột quỵ trong vòng sáu tháng trở về trước được loại trừ ngẫu nhiên. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để được nhận mỗi ngày một lần liều losartan 50 mg hoặc atenolol 50 mg. Nếụ huyết áp mục tiêu (<140/90 mmHg) không đạt được, sẽ được bổ sung đầu tiên hydroclorothiazid (12,5 mg) và nếu cần thiết, liều losartan hoặc atenolol sau đó sẽ được tăng lên đến 100 mg mỗi ngày một lần. Nếu cần thiết, các phương pháp điều trị hạ huyết áp khác (ví dụ tăng liều điều trị hydroclorothiazid 25 mg hoặc bổ sung các thuốc lợi tiểu khác, thuốc chẹn kênh calci, chẹn alpha hoặc các thuốc có tác động toàn thân nhưng không ức chế ACE, thuốc đối kháng angiotensin II, hoặc chẹn beta) được thêm vào phác đồ điều trị để đạt được huyết áp mục tiêu.
• Trong nỗ lực để kiểm soát huyết áp, các bệnh nhân ở cả hai nhóm của nghiên cứu LIFE được dùng phối hợp với hydroclorothiazid ở phần lớn thời gian nghiên cứu (tương ứng 73,9% và 72,4% ngày với nhóm losartan và nhóm atenolol).
• Trong số ngẫu nhiên các bệnh nhân, có 4963 (54%) là nữ và 533 (6%) là da đen. Độ tuổi trung bình là 67 với 5704 (62%) có độ tuổi ≥ 65. Ở đường chuẩn cơ bản, có 1195 (13%) bị bệnh tiểu đường, 1326 (14%) được tách thành nhóm tăng huyết áp tâm thu, 1469 (16%) có bệnh tim mạch vành và 728 (8%) có bệnh mạch máu não.
• Huyết áp cơ bản trung bình là 174/98 mmHg ở cả hai nhóm điều trị. Thời hạn trung binh tiếp tục điều trị là 4,8 năm. Vào thời điểm cuối cuộc nghiên cứu hoặc ở lần cuối cùng trước điểm kết thúc chủ yếu cuối, có 77% đối tượng ở nhóm điều trị với losartan và 73% ở nhóm điều trị bằng atenolol vẫn còn đang dùng thuốc nghiên cứu. Số bệnh nhân vẫn còn đang dùng thuốc nghiên cứu với liều trung binh của losartan và atenolol đều khoảng 80 mg/ngày và có 15% người dang dùng atenolol hoặc losartan đơn trị liệu, trong khi 77% đã được nhận hydroclorothiazid (ở liều trung bình là 20 mg/ngày trong mỗi nhóm). Giảm huyết áp đo được ở khoảng đáy (trough) là tương tự nhau cho cả hai nhóm điều trị nhưng huyết áp không được đo ở bất kỳ thời điểm khác trong ngày. Vào thời điểm cuối cuộc nghiên cứu hoặc ở lần cuối cùng trước điểm kết thúc chủ yếu, huyết áp trung bình 144,1/81,3 mmHg ở nhóm điều trị bằng losartan và 145,4/80,9 mmHg ở nhóm được điều trị bằng atenolol. Sự khác biệt huyết áp tâm thu là 1,3 mmHg dược xem là đáng kể (p <0,001) trong khi sự khác biệt 0,4 mmHg của huyết áp tâm trương không có ý nghĩa (p = 0,098).
• Điểm kết thúc chủ yếu là sự xuất hiện đầu tiên tử vong về tim mạch, đột quỵ không tử vong hoặc nhồi máu cơ tim không tử vong. Bệnh nhân xảy ra các sự kiện không tử vong (nonfatal) vẫn còn trong thử nghiệm, do vậy đã có một khảo sát sự kiện đầu tiên của từng loại ngay cả khi nó không phải là sự kiện đầu tiên (ví dụ một cơn đột quy sau một nhồi máu cơ tim ban đầu sẽ được tính trong phân tích của đột quỵ). Điều trị với losartan cho kết quả giảm 13% (p = 0,021) của nguy cơ vô điểm kết thúc chủ yếu so với nhóm atenolol, sự khác biệt này chính là kết quả của một hiệu ứng về đột quỵ gây tử vong và không tử vong. Điều trị với losartan giảm 25% nguy cơ đột quỵ so với atenolol (p = 0,001).

Chủng tộc:

• Trong nghiên cứu LIFE, bệnh nhân da đen được điều trị với atenolol ít có nguy cơ gặp điểm kết thúc phức hợp so với bệnh nhân da đen được điều trị với losartan. Trong phân nhóm bệnh nhân da đen (n = 533, có 6% bệnh nhân da đen tham gia nghiên cứu LIFE) đã có 29 trường hợp gặp điểm kết thúc chủ yếu trong số 263 bệnh nhân nhận atenolol (11%, 26/1000 bệnh nhân-năm) và 46 trường hợp gặp điểm kết thúc chủ yếu trong số 270 bệnh nhân nhận losartan (17%, 42/1000 bệnh nhân-năm). Phát hiện này có thể không được giải thích trên cơ sở của sự khác biệt giữa các quần thể khác với chủng tộc hoặc trên bất kỳ sự mất cân bằng giữa các nhóm điều trị. Ngoài ra, việc giảm huyết áp phù hợp ở cả hai nhóm điều trị giữa các bệnh nhân da đen và không da đen.
• Và nghiên cứu này không cung cấp bằng chứng cho thấy những lợi ích của losartan trên sự làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp có phì đại thất trái áp dụng cho bệnh nhân da đen.

Kết hợp losartan kali và hydroclorothiazid

• Ở 3 nghiên cứu có kiểm soát của losartan kết hợp với hydroclorothlazld bao gồm hơn 1300 bệnh nhân được đánh giá hiệu quả hạ huyết áp của các liều losartan khác nhau (25 mg, 50 mg và 100 mg) và nhận đồng thời hydroclorothiazid (6,25 mg; 12,5 mg và 25 mg). Một nghiên cứu thêm so sánh kết hợp losartan/hydroclorothiazid 50 mg/12,5 mg với giả dược. Sự kết hợp của losartan/ hydroclorothiazid 50/12,5 mg cho kết quả điều chỉnh có so sánh với giả dược trên huyết áp tâm thu/ tâm trương (15,5/9,0 mmHg xấp xĩ so với 8,5/5,0 mmHg losartan đơn trị và 7,0/3,0 mmHg hydroclorothiazid đơn trị). Một nghiên cứu khác đã điều tra mối quan hệ đáp ứng-liều với các liều khác nhau của hydroclorothiazid (6,25 mg; 12,5 mg; 25 mg) hoặc giả dược trên nền chuẩn liều losartan (50 mg) ở những bệnh nhân không kiểm soát thỏa đáng (huyết áp tâm trương khi ngồi [SiDBP] là 93-120 mmHg) so với losartan (50 mg) đơn trị. Nghiên cứu thứ ba điều tra mối quan hệ đáp ứng-liều với các liều khác nhau của losartan (25 mg, 50 mg và 100 mg) hoặc giả dược trên nền chuẩn liều của hydroclorothiazid (25 mg) ở những bệnh nhân không kiểm soát thoả đáng (SiDBP 93-120 mmHg) so với hydroclorothiazid (25 mg) đơn trị. Những nghiên cứu này cho thấy thêm một đáp ứng hạ huyết áp tại khoảng/vùng đáy (24 giờ sau khi dùng thuốc) của liều 12,5 mg hoặc 25 mg hydroclorothiazid bổ sung vào liều 50 mg losartan với mức giảm tương ứng 5,5/3,5 mmHg và 10,0/6,0 mmHg.
• Tương tự, có một đáp ứng hạ huyết áp phụ ở khoảng/vùng đáy của liều 50 mg hoặc 100 mg losartan khi được bổ sung liều 25 mg hydroclorothiazid với mức giảm 9,0/5,5 mmHg và 12,5/6,5 mmHg, tương ứng. Đã thấy không có ảnh hưởng đáng kể đến nhịp tim
• Không có khác biệt trong đáp ứng thuốc đối với nam giới và nữ giới ở những bệnh nhân trên và dưới 65 tuổi.
• Bệnh nhân da đen có đáp ứng với hydroclorathiazid lớn hơn so với bệnh nhân không da đen và đáp ứng nhỏ hơn so với losartan. Kết hợp tổng thể các đáp ứng là tương tự như nhau ở bệnh nhân da den và không da đen.

Tăng huyết áp nặng:

• (Huyết áp tâm trương khi ngồi [SIDBP] ≥ 110 mmHg) hoặc tăng huyết áp nặng (≥ 200/120 mmHg).
• Sự an toàn và hiệu quả của kết hợp L+HCT như một điều trị khởi đầu cho chứng tăng huyết áp nặng được định nghĩa là một
• SiDBP trung bình ≥ 110 mmHg đã được xác nhận sau 2 lần so riêng biệt khi không nhận được các liệu pháp huyết áp). Đã được nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm, mù đôi trong 6 tuần. Bệnh nhân được nghiên cứu ngẫu nhiên hoặc losartan và hydroclorothiazid (50-12,5 mg, mỗi ngày một lần) hoặc losartan (50 mg, mỗi ngày một lần) và tiếp tục theo dõi các đáp ứng về huyết áp bệnh nhân được chuẩn liều ở khoảng 2 tuần nếu SiDBP của họ không đạt mục tiêu Iosartan(< 90mmHg). Bệnh nhân điều trị kết hợp được chuẩn liều từ liều losartan/hydroclorothiazid 50 mg/12,5 mg sang liều losartan/hydroclorothiazid 50 mg/12,5mg (giả chuẩn độ để duy trì mù đôi) và liều losartan/hydroclorothiazid 100mg/12,5mg. Bệnh nhân đơn trị liệu được tăng liều 50mg losartan sang losartan 100mg và 150mg losartan, khi cần thiết. Điểm kết thúc chủ yếu được so sánh sau 4 tuần cho bệnh nhân đạt được huyết áp tâm trương mục tiêu (trough SiDBP < 90mmHg).
• Nghiên cứu đã đáp ứng trên 585 bệnh nhân, trong đó có 264 (45%) người là phụ nữ, 124 (21%) người da den và 21 (4%) có độ tuổi ≥ 65 tuổi. Huyết áp trung bình ở mức cơ bản cho tổng số bệnh nhân là 171/113 mmHg. Độ tuổi trung bình là 53 năm. Sau 4 tuần điều trị các SiDBP trung bình thấp hơn 3,1 mmHg và các SiDBP trung bình thấp hơn 5,6 mmHg ở nhóm được điều trị bằng kết hợp L+HCT. Kết quả là có một tỷ lệ lớn hơn ở các bệnh nhân dùng kết hợp L+HCT đạt huyết áp tâm trương mục tiêu (17,6% cho kết hợp L+HCT và 9,4% cho losartan; p=0,006). Xu hướng tương tự đã được nhìn thấy khi bệnh nhân được phân nhóm lại theo chủng tộc, giới tính hay tuổi tác (≥ 65).
• Sau 6 tuần điều trị, nhiều bệnh nhân đã nhận phác đồ kết hợp đạt huyết áp tâm trương mục tiêu hơn so với những người nhận được các phác đồ đơn trị liệu (29,8% so với 12,5%). .
• Trong suốt thời gian nghiên cứu, không có trường hợp ngất ở cả hai nhóm điều trị. Có 2 (0,6%) ca và 0 (0,0%) trường hợp hạ huyết áp được báo cáo trong nhóm điều trị với kết hợp L+HCT và nhóm điều trị bằng losartan tương ứng. Các mô hình tổng thể về tác dụng phụ được báo cáo ở các bệnh nhân được điều trị với kết hợp L+HCT như điều trị khởi đầu tương tự như hồ sơ sự kiện bất lợi ở bệnh nhân được điều trị với losartan như điều trị khởi đầu.

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Losartan kali

• Losartan là chất đối kháng thụ thể (typ AT₁), angiotensin II.
• Angiotensin II được tạo thành từ angiotensin I trong phản ứng do enzyme chuyển angiotensin (ACE) xúc tác, là một chất co mạch, đó là hocmon kích hoạt chủ yếu của hệ thống renin-angiotensin, và là một thành phần quan trọng trong sinh lý bệnh học của tăng huyết áp. Angiotensin II cũng kích thích vỏ tuyết thượng thận tiết aldosteron.
• Losartan và chất chuyển hóa chính có hoạt tính chẹn tác dụng co mạch và tiết aldosterol của angiotensin II bằng cách ngăn cản cho chọn lọc angiotensin II, không cho gắn vào thụ thể AT₁, có trong nhiều mô ( thí dụ cơ trơn mạch máu, tuyến thượng thận).
• Trong nhiều mô, cũng thấy có thụ thể AT₂ nhưng không rõ thụ thể này có lên quan gì đến điều hòa tim mạch hay không. Cả losartan và chất chuyển hóa chính có hoạt tính đều không biểu lộ tác dụng chủ vận cục bộ thụ thể ở AT₁, và đều có ái lực với thụ thể AT₁ lớn hơn nhiều (khoảng 1000 lần) so với thụ thể AT₂ . Losartan là một chất ức chế cạnh tranh, thuận nghịch của thụ thể AT₁. Chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc mạnh hơn 10 đến 40 lần so với losartan, tính theo trọng lượng và là một chất ức chế không cạnh tranh, thuận nghịch của thụ thể AT₁. Các chất đối kháng angiotensin II cũng có tác dụng huyết động học như các chất ức chế ACE, nhưng không có tác dụng không mong muốn phổ biến của các chất ức chế ACE là ho khan.

Hydroclorothiazid

• Hydroclorothiazid và các thuốc lợi tiểu thiazid làm tăng bài tiết natri clorid và nước kèm theo do cơ chế ức chế tái hấp thu các ion natri và clorid ở ống lượn xa. Sự bài tiết các chất diện giải khác cũng tăng dặc biệt là kali và magnesi, còn calcl thì giảm. Hydroclorothiazid cũng làm giảm hoạt tính carbonic anhydrase nên làm tăng bài tiết bicarbonat nhưng tác dụng này thường nhỏ so với tác dụng bài tiết ion Cl^– và không làm thay đổi đáng kể pH nước tiểu. Các thiazid có tác dụng lợi tiểu mức độ vừa phải, vì khoảng 90% ion natri đã được tái hấp thu trước khi đến ống lượn xa là vị trí chú yếu thuốc có tác dụng.
• Hydroclorothiazid có tác dụng hạ huyết áp, trước tiên có lẽ do giảm thể tích huyết tương và dịch ngoại bào liên quan đến sự bài niệu natri. Sau đó trong quá trình dùng thuốc, tác dụng hạ huyết áp tùy thuộc vào sự giảm sức cản ngoại vi, thông qua sự thích nghi dần của các mạch máu trước tình trạng giảm nồng độ Na⁺. Vì vậy, tác dụng hạ huyết áp của hydroclorothiazid thể hiện chậm sau 1-2 tuần, còn tác dụng lợi tiểu xảy ra nhanh có thể thấy ngay sau vài giờ.
• Hydroclorothiazid làm tăng tác dụng của các thuốc hạ huyết áp khác.

Bảo quản

• Để thuốc nơi khô ráo, tránh ẩm, tránh ánh sáng.
• Nhiệt độ không quá 30℃.
• Để xa ngoài tầm tay trẻ em.

Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất