Thành phần

Mỗi viên Viên nén bao phim chứa:

Thông tin thành phần	Hàm lượng
Bisoprolol	2.5mg
Hydrochlorothiazide	6.25mg

Công dụng (Chỉ định)

Chỉ định chính của SaviProlol Plus:

• SaViProlol Plus HCT 2.5/6.25 được chỉ định để kiểm soát tình trạng tăng huyết áp.

Cách dùng & Liều dùng

Cách dùng

• Thuốc SaviProlol Plus HCT 2.5/6.25 dùng đường uống.

Liều dùng

• Liệu pháp bisoprolol là phương pháp điều trị hiệu quả tăng huyết áp ở dãy liều 2,5mg đến 40 mg dùng một lần mỗi ngày, trong khi hydro-chlorothiazide có hiệu quả ở dãy liều 12,5mg – 50mg.
• Trong các thử nghiệm lâm sàng điều trị kết hợp bisoprolol/hydrochlorothiazide khi sử dụng các liều kết hợp bisoprolol từ 2,5mg đến 20mg và liều hydrochlorothiazide từ 6,25mg đến 25mg, tác dụng hạ huyết áp tăng theo tỷ lệ thuận với tăng liều của từng thành phần.
• Các tác dụng phụ của bisoprolol là một hỗn hợp các hiện tượng phụ thuộc vào liều dùng (chủ yếu là nhịp tim chậm, tiêu chảy, suy nhược và mệt mỏi) và các hiện tượng độc lập với liều (ví dụ thỉnh thoảng phát ban) và của hydrochlorothiazide là một hỗn hợp các sự kiện phụ thuộc vào liều (chủ yếu là hạ kali máu) và hiện tượng độc lập với liều (ví dụ có thể viêm tụy), hiện tượng phụ thuộc vào liều lượng xảy ra phổ biến hơn nhiều so với các hiện tượng độc lập với liều.

Phác đồ hướng dẫn điều trị theo đáp ứng lâm sàng

• Một bệnh nhân có huyết áp không kiểm soát được với các liều từ 2,5mg – 20mg bisoprolol hàng ngày có thể được thay thế với kết hợp bisoprolol fumarate+hydrochlorothiazide. Bệnh nhân có huyết áp được kiểm soát đầy đủ với liều 50mg hydrochlorothiazide hàng ngày, nhưng cho thấy mất kali huyết đáng kể với phác đồ này, có thể đạt được kiểm soát tương tự về huyết áp mà không có rối loạn chất điện giải nếu chuyển sang dùng kết hợp bisoprolol fumarate+hydrochloro-thiazide.

Trị liệu khởi đầu

• Điều trị hạ huyết áp có thể được bắt đầu với liều thấp nhất của kết hợp bisoprolol fumarate-hydrochlorothiazide 2.5 mg/6.25 mg (B/ HCT) uống 1 viên mỗi ngày một lần. Sau chuẩn độ (cách quãng 14 ngày) có thể thực hiện tăng liều với viên kết hợp bisoprolol fumarate +hydrochlorothiazide lên đến liều khuyến cáo tối đa 20mg/12.5mg (tức hai lần liều 10mg/6.25mg) uống mỗi ngày một lần khi thích hợp.

Trị liệu thay thế

• Sự kết hợp này có thể được thay thế cho các thành phần riêng lẻ khi cần tăng liều.

Ngừng trị liệu

• Nếu muốn ngưng điều trị với bisoprolol fumarate và hydrochloro-thiazide, cần lên kế hoạch để đạt được dần dần trong thời gian khoảng 2 tuần. Bệnh nhân phải được giám sát cẩn thận.

Bệnh nhân suy thận hoặc gan

• Phải thận trọng sử dụng và điều chỉnh liều theo chuẩn độ ở bệnh nhân suy gan hoặc rối loạn chức năng thận. Vì không có dấu hiệu cho thấy hydrochlorothiazide có thể bị thẩm tách và có ít dữ liệu cho thấy bisoprolol có thể thẩm tách, không cần thiết thay thế thuốc ở bệnh nhân lọc thận.

Bệnh nhân cao tuổi

• Liều dùng điều chỉnh trên cơ sở tuổi tác thường không cần thiết, trừ khi có rối loạn chức năng thận hoặc gan đáng kể.
• Trong các thử nghiệm lâm sàng có ít nhất 270 bệnh nhân được điều trị với bisoprolol fumarate kết hợp hydrochlorothiazide (HCT) có độ tuổi từ 60 trở lên. HCT làm tăng thêm đáng kể tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol ở những bệnh nhân cao tuổi tăng huyết áp. Không có sự khác biệt tổng thể về hiệu quả hoặc an toàn được quan sát thấy giữa các bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi. Các báo cáo kinh nghiệm lâm sàng đã xác định sự khác biệt trong đáp ứng thuốc giữa các bệnh nhân cao tuổi và trẻ hơn, nhưng độ nhạy cảm của một số cá nhân lớn tuổi không thể loại trừ.

Bệnh nhân trẻ em: 

• Không có dữ liệu đối với bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Quá liều

Làm gì khi dùng quá liều?

• Hiện có ít thông tin về quá liều với bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide. Tuy nhiên, một số trường hợp quá liều với bisoprolol fumarate đã được báo cáo (tối đa: 2000mg). Chậm nhịp tim và/hoặc tụt huyết áp đã được ghi nhận. Thuốc cường giao cảm đã được dùng trong một số trường hợp và tất cả các bệnh nhân đều hồi phục.
• Các dấu hiệu thường xuyên dự kiến quan sát với quá liều thuốc chẹn beta là chậm nhịp tim và hạ huyết áp. Tình trạng ngủ lịm cũng phổ biến và với quá liều nghiêm trọng sẽ bị mê sảng, hôn mê, co giật và ngừng hô hấp đã được báo cáo xảy ra. Suy tim sung huyết, co thắt phế quản và hạ đường huyết có thể xảy ra, đặc biệt là ở những bệnh nhân đang có sẵn các bệnh ở các cơ quan này. Với các thuốc lợi tiểu thiazide, nhiễm độc cấp tính rất hiếm xảy ra. Điểm đặc trưng nổi bật nhất của quá liều là gây mất dịch lỏng và chất điện giải cấp tính. Các dấu hiệu và triệu chứng bao gồm tim mạch (tim đập nhanh, hạ huyết áp, sốc), thần kinh cơ (yếu ớt, lú lẫn, chóng mặt, chuột rút cơ bắp chân, dị cảm, mệt mỏi, suy giảm ý thức), tiêu hóa (buồn nôn, nôn, khát nước), thận (tiểu nhiều, thiểu niệu hoặc vô niệu[gây ra do hemoconcentration]) và các thay đổi kết quả xét nghiệm ở phòng thí nghiệm (hạ kali máu, hạ natri máu, giảm chloride máu (hypochlor-emia), nhiễm kiềm, tăng nitrogen urea huyết (BUN, Blood Urea Nitrogen) [đặc biệt ở những bệnh nhân suy thận]) và mất nước do lợi tiểu quá mức. Liều uống LD, của hydrochlorothiazide lớn hơn 10g/kg cho cả hai loài chuột nhắt và chuột cống.
• Nếu nghi ngờ có quá liều bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide thì nên ngưng việc điều trị và bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ.
• Điều trị triệu chứng và hỗ trợ vì không có thuốc giải độc đặc biệt. Một số dữ liệu hạn chế gợi bisoprolol fumarate không thể bị thẩm tách, tương tự như vậy cũng không có dấu hiệu cho thấy hydrochlorothiazide có thể bị thẩm tách.
• Các biện pháp đề nghị chung bao gồm gây nôn và/hoặc rửa dạ dày, uống than hoạt tính, hỗ trợ hô hấp, điều chỉnh sự mất cân bằng dịch lỏng và chất điện giải và điều trị co giật. Căn cứ vào các tác động dược lý học dự kiến và khuyến cáo cho thuốc chẹn beta khác và hydrochlorothiazide, các biện pháp sau đây cần được xem xét khi thực hiện lâm sàng:

Nhịp tim chậm

• Tiêm tĩnh mạch atropine. Nếu đáp ứng chưa đạt, có thể dùng thận trọng isoproterenol hoặc một thuốc khác có tác dụng làm tăng, điều nhịp (chronotropic) tích cực. Trong một số trường hợp, đặt máy tạo nhịp tim tạm thời để kích thích tăng nhịp.

Hạ huyết áp, sốc

• Bệnh nhân khi nằm tư thế các chân nên được nâng lên. Truyền dịch tĩnh mạch để điều chỉnh cân bằng dịch lỏng và chất điện giải bị mất (kali, natri). Có thể cần tiêm tĩnh mạch glucagon hoặc một thuốc chủ vận alpha-adrenergic. Blốc tim (mức độ thứ hai hoặc thứ ba) Bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận và được điều trị bằng dịch truyền isoproterenol hoặc đặt máy tạo nhịp tim, nếu thích hợp.

Suy tim sung huyết

• Bắt đầu thực hiện các biện pháp điều trị thông thường (tức là dùng digitalis, thuốc lợi tiểu, thuốc làm giãn mạch, làm tăng lực co bóp cơ tim).

Co thắt phế quản

• Dùng một thuốc giãn phế quản như isoproterenol và/hoặc amino-phyllline.

Hạ đường huyết

• Tiêm tĩnh mạch glucose.

Giám sát y tế

• Cân bằng chất lỏng và chất điện phân (đặc biệt là huyết thanh kali) và chức năng thận phải được theo dõi cho đến khi bình thường hóa.

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

• Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Chống chỉ định

• Quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc, các thuốc lợi tiểu thiazide hoặc các dẫn xuất sulfonamide khác.
• Suy tim cấp tính hoặc suy tim mất bù cần điều trị thuốc co cơ đường tiêm tĩnh mạch.
• Sốc tim.
• Block nhĩ thất độ II hoặc III.
• Hội chứng nút xoang.
• Block xoang-nhĩ.
• Nhịp tim chậm.
• Hen suyễn nặng.
• Tắc động mạch ngoại vi và hội chứng Raynaud dạng nặng.
• U tế bào ưa crom.
• Suy thận nặng (độ thanh thải creatinine ≤ 30 ml/phút).
• Suy gan nặng.
• Toan chuyển hóa.
• Hạ kali huyết kéo dài.
• Suy tim.
• Chậm nhịp xoang nặng.
• Vô niệu.

Tác dụng phụ

Các tác dụng không mong muốn được liệt kê theo hệ cơ quan và tần suất gặp. Các tần suất được xác định là : Thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), Ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000) hoặc chưa rõ tần suất (không xác định được tần suất gặp từ các dữ liệu hiện có).

U lành tính, các tính hoặc không xác định (gồm u nang và polyp)

• Chưa rõ tần suất: Ung thư da không hắc tố (ung thư biểu mô tế bào đáy và ung thư biểu mô tế bào vảy).

Máu và hệ bạch huyết

• Hiếm gặp: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.
• Rất hiếm gặp: Mất bạch cầu hạt.

Chuyển hóa và dinh dưỡng

• Ít gặp: Giảm thèm ăn, tăng đường huyết, tăng urê huyết, rối loạn cân bằng thể dịch và điện giải (đặc biệt hạ potassium huyết, hạ sodium huyết, hạ magnesium huyết, hạ chlor huyết và tăng calcium huyết).
• Rất hiếm gặp: Toan chuyển hóa.

Tâm thần

• Ít gặp: Trầm cảm, rối loạn giấc ngủ.
• Hiếm gặp: Ác mộng, ảo giác.

Thần kinh

• Thường gặp: Chóng mặt*, đau đầu*.

Mắt

• Hiếm gặp: Khô mắt (tính đến việc bệnh nhân đeo kính áp tròng), rối loạn tầm nhìn.
• Rất hiếm gặp: Viêm kết mạc.
• Chưa rõ tần suất: Tràn dịch màng mạch, cận thị cấp tính, glaucoma góc đóng cấp tính.

Tai và tai trong

• Hiếm gặp: Giảm thính giác.

Tim

• Ít gặp: Nhịp tim chậm, rối loạn dẫn truyền nhĩ-thất, suy tim nặng lên.

Mạch

• Thường gặp: Cảm giác lạnh hoặc tê tứ chi.
• Ít gặp: Hạ huyết áp tư thế.
• Hiếm gặp: Ngất.

Hô hấp, trung thất, lồng ngực

• Ít gặp: Co thắt phế quản ở bệnh nhân hen suyễn hoặc tiền sử tắc nghẽn đường dẫn khí.
• Hiếm gặp: Viêm mũi dị ứng.
• Chưa rõ tần suất: Bệnh phổi kẽ.

Tiêu hóa

• Thường gặp: Rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón.
• Ít gặp: Đau bụng.
• Rất hiếm gặp: Viêm tụy.

Gan mật

• Hiếm gặp: Viêm gan, vàng da.

Da và mô dưới da

• Hiếm gặp: Phản ứng quá mẫn như ngứa, đỏ bừng, phát ban và phù, nhạy cảm với ánh sáng, ban xuất huyết, mày đay.
• Rất hiếm gặp: Phản ứng phản vệ, hoại tử thượng bì nhiễm độc (Hội chứng Lyell), rụng tóc, lupus ban đỏ da. Thuốc ức chế beta có thể làm vảy nến nặng hơn hoặc ban dạng vảy nến.

Cơ xương và mô liên kết

• Ít gặp: Yếu cơ, chuột rút.

Sinh sản

• Hiếm gặp: Rối loạn cương dương.

Rối loạn chung

• Thường gặp: Mệt mỏi*
• Ít gặp: Suy nhược.
• Rất hiếm gặp: Đau ngực.

Xét nghiệm

• Ít gặp: Tăng enzyme amylase, tăng creatinine và urê huyết thanh có hồi phục, tăng triglyceride và cholesterol, bệnh đái tháo đường.
• Hiếm gặp: Tăng các enzyme gan (ASAT, ALAT).

Ghi chú: *Các triệu chứng này xuất hiện khi bắt đầu điều trị, thường nhẹ và thoáng qua trong một đến hai tuần.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

• Khi xảy ra ADR với các biểu hiện trên, có thể xử trí như các trường hợp của triệu chứng quá liều (xem mục: Quá liều và cách xử trí).

Tương tác thuốc

Tương tác của thuốc

Bisoprolol fumarate (B) và Hydrochlorothiazide (HCT)

• Bisoprolol fumarate + hydrochlorothiazide có thể làm tăng tác dụng của các thuốc hạ huyết áp khác khi dùng đồng thời. Bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide không nên dùng kết hợp với chất chẹn beta khác. Bệnh nhân nhận thuốc làm suy giảm/tiêu hao catecholamine, chẳng hạn như reserpine hoặc guanethidine, nên được giám sát chặt chẽ vì tác dụng chọn beta-adrenergic tăng thêm có thể gây giảm quá mức hoạt tính giao cảm. Ở những bệnh nhân được điều trị đồng thời với clonidine, nếu cần phải ngưng điều trị thì nên ngưng dùng bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide vài ngày trước khi ngưng dùng clonidine.
• Bisoprolol fumarate + hydrochlorothiazide nên thận trọng khi dùng chung với các thuốc ức chế co bóp cơ tim hoặc ức chế sự dẫn truyền nhĩ-thất hoặc thuốc trầm cảm, chẳng hạn như thuốc đối kháng calcium xác định (đặc biệt thuộc các nhóm phenylalkylamine (verapamil và benzothiazepine [diltiazem]) hoặc các thuốc chống loạn nhịp, chẳng hạn như disopyramide.
• Cả hai chất digitalis glycosides và chẹn beta làm chậm dẫn truyền nhĩ thất và nhịp tim giảm. Sử dụng đồng thời có thể làm tăng nguy cơ nhịp tim chậm.

Bisoprolol fumarate

• Sử dụng đồng thời với rifampin làm tăng độ thanh thải của bisoprolol fumarate, rút ngắn thời gian bán thải. Tuy nhiên, không cần thiết phải thay đổi liều khởi đầu.
• Tài liệu nghiên cứu về dược động học không cho thấy có tương tác lâm sàng liên quan tới các chất dùng đồng thời khác, bao gồm cả thuốc lợi tiểu thiazide và cimetidine. Bisoprolol fumarate không có ảnh hưởng lên thời gian prothrombin ở những bệnh nhân dùng liều warfarin ổn định.
• Nguy cơ phản ứng phản vệ: Trong khi dùng thuốc chẹn beta, bệnh nhân có tiền sử dị ứng nghiêm trọng với các dị nguyên khác nhau có thể có phản ứng mạnh hơn với việc sử dụng thuốc nhắc lại hoặc do tình cờ hoặc do điều trị. Những bệnh nhân này có thể không đáp ứng với liều epinephrine thường dùng để điều trị các phản ứng dị ứng.

Hydrochlorothiazide

• Khi được dùng đồng thời với các thuốc sau đây có thể có tương tác với thuốc lợi tiểu thiazide bao gồm rượu, thuốc an thần hoặc thuốc ngủ gây nghiện: Có thể xảy ra tăng tiềm lực hạ huyết áp thế đứng.
• Thuốc trị đái tháo đường (thuốc uống và insulin): Cần điều chỉnh liều lượng của thuốc trị đái tháo đường do tăng glucose huyết
• Thuốc hạ huyết áp khác: Có thể xảy ra tác dụng hiệp đồng hoặc tăng tiềm lực hạ huyết áp.
• Cholestyramine và nhựa colestipol: Sự hấp thu của hydrochlorothiazide bị suy giảm khi có sự hiện diện của các loại nhựa trao đổi anion nêu trên. Liều duy nhất của nhựa cholestyramine và colestipol gắn kết với hydrochlorothiazide và làm giảm độ hấp thu ở đường tiêu hóa đến 85% và 43% tương ứng.
• Corticosteroid, ACTH: Làm tăng sự cạn kiệt chất điện giải, đặc biệt là giảm potassium huyết.
• Amine (ví dụ norepinephrine): Có thể làm giảm đáp ứng với các amine tăng huyết áp nhưng không đủ để ngăn cản việc sử dụng chúng.
• Thuốc giãn cơ xương, nhóm không khử cực (ví dụ, tubocurarine): Có thể tăng đáp ứng với các thuốc giãn cơ.
• Lithium: Không nên dùng cùng với thuốc lợi tiểu. Các thuốc lợi tiểu làm giảm độ thanh thải thận của lithium và gây ra nguy cơ cao bị ngộ độc lithium. Hãy tham khảo tờ hướng dẫn sử dụng của các chế phẩm lithium trước khi sử dụng bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide.
• Thuốc chống viêm không steroid:
  • Trong một số bệnh nhân, khi uống thuốc chống viêm không steroid có thể làm giảm tác dụng lợi tiểu, giảm bài tiết sodium niệu và giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc lợi tiểu thiazide, thuốc lợi tiểu giữ potassium. Vì vậy, khi bisoprolol fumarate + hydrochlorothiazide được dùng đồng thời với các thuốc chống viêm không steroid, bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ để xác định mức hiệu quả mong muốn của thuốc lợi tiểu.
  • Khi dùng thiazide, phản ứng nhạy cảm có thể xảy ra với các bệnh nhân có hoặc không có tiền sử dị ứng hoặc hen phế quản. Phản ứng nhạy cảm với ánh sáng và có thể làm tăng nặng thêm hoặc khởi phát lupus ban đỏ toàn thân đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng thiazide. Tác dụng hạ huyết áp của thiazide có thể gia tăng ở bệnh nhân sau khi cắt bỏ thần kinh giao cảm.
• Xét nghiệm: Dựa trên các báo cáo liên quan đến thiazide, bisoprolol fumarate + hydrochlorothiazide có thể làm giảm nồng độ iod gắn kết với protein huyết thanh nhưng không cho dấu hiệu của sự rối loạn tuyến giáp. Do thuốc kết hợp có chứa thiazide (hydrochlorothiazide) nên ngưng dùng thuốc trước khi thực hiện kiểm tra chức năng tuyến cận giáp.

Tương kỵ của thuốc

• Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

Lưu ý (Thận trọng khi sử dụng)

Thận trọng khi sử dụng

Bisoprolol

Suy tim

• Kích thích giao cảm là một thành phần cần thiết hỗ trợ chức năng tuần hoàn trong giai đoạn bắt đầu suy tim sung huyết, và sự chẹn-beta có thể dẫn đến suy giảm thêm co bóp của cơ tim và thúc đẩy suy tim nặng hơn. Tuy nhiên, ở một số người bệnh có suy tim sung huyết còn bù có thể cần phải dùng thuốc này. Trong trường hợp này, phải dùng thuốc một cách thận trọng. Thuốc chỉ được dùng thêm vào khi đã có điều trị suy tim với các thuốc cơ bản (thuốc lợi tiểu, digitalis, ức chế men chuyển) dưới sự kiểm soát chặt chẽ của bác sĩ chuyên khoa.

Bệnh nhân không có bệnh sử suy tim

• Trong một số bệnh nhân thuốc chẹn beta có thể tiếp tục gây suy yếu (chèn ép) cơ tim và thúc đẩy tình trạng suy tim. Dựa trên những dấu hiệu đầu tiên hoặc các triệu chứng của suy tim, cần xem xét việc ngừng bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide. Trong một số trường hợp, việc điều trị với bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide có thể được tiếp tục trong khi tình trạng suy tim được điều trị với các thuốc khác.

Ngừng điều trị đột ngột

• Các đợt cấp của đau thắt ngực và trong một số trường hợp, nhồi máu cơ tim hoặc loạn nhịp tâm thất đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị bệnh động mạch vành xác định sau khi đột ngột ngừng điều trị với chẹn beta. Do đó những bệnh nhân này cần được cảnh báo không được gián đoạn hoặc ngưng điều trị mà không có lời khuyên của bác sĩ. Ngay cả ở những bệnh nhân không có bệnh động mạch vành rõ ràng có thể được khuyến khích để điều trị với bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide khoảng hơn 1 tuần với điều kiện các bệnh nhân phải được theo dõi cẩn thận. Nếu xảy ra các triệu chứng vật vã, cần tái lập điều trị bằng chẹn beta, ít nhất là tạm thời. Nếu các triệu chứng cai thuốc xảy ra, nên dùng thuốc lại ít nhất trong một thời hạn.

Bệnh mạch ngoại biên

• Các thuốc chẹn beta có thể thúc đẩy hoặc làm nặng thêm các triệu chứng của chứng suy động mạch ở những bệnh nhân bị bệnh mạch máu ngoại vi. Cần thận trọng dùng thuốc đối với các bệnh nhân này.

Bệnh co thắt phế quản

• Nói chung bệnh nhân có bệnh co thắt phế quản phổi không nên dùng thuốc chẹn beta. Vì có liên quan đến tính chọn lọc beta, của bisopro-lol fumarate nên kết hợp bisoprolol fumarate + hydrochlorothiazide có thể được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có bệnh co thắt phế quản phổi là những người không đáp ứng với thuốc hoặc những người không thể dung nạp được các thuốc điều trị hạ huyết áp khác. Do tính chọn lọc beta, không tuyệt đối (tính chọn lọc giảm xuống khi tăng liều) nên cần sử dụng liều thấp nhất có thể của bisoprolol fuma-rate và hydrochlorothiazide. Tác dụng chủ vận beta, (thuốc giãn phế quản) cũng có thể tạo hiệu lực.

Gây mê và đại phẫu thuật

• Nếu bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide vẫn được tiếp tục điều trị trong thời kỳ tiền phẫu, cần thực hiện chăm sóc đặc biệt vì thuốc mê làm suy giảm chức năng cơ tim, chẳng hạn như sử dụng ether, cyclopropane và trichloroethylene.

Đái tháo đường và hạ glucose huyết

• Các thuốc chẹn beta có thể che lấp các biểu hiện của hạ glucose huyết, đặc biệt nhịp tim nhanh. Các thuốc chẹn beta không chọn lọc có thể làm tăng mức hạ glucose huyết gây bởi insulin và làm chậm sự phục hồi các nồng độ glucose huyết thanh. Do tính chất chọn lọc beta, điều này ít có khả năng xảy ra với bisoprolol fumarate. Tuy nhiên cần phải cảnh báo bệnh nhân hay bị hạ glucose huyết, hoặc bệnh nhân đái tháo đường đang dùng insulin hoặc các thuốc hạ glucose huyết uống về các khả năng này, và phải dùng bisoprolol một cách thận trọng.
• Ngoài ra, đái tháo đường tiềm ẩn có thể trở thành bệnh hiển hiện và tiểu đường do thiazide có thể yêu cầu điều chỉnh liều insulin của họ. Do liều lượng hydrochlorothiazide rất thấp nên điều này có thể ít có khả năng xảy ra với kết hợp bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide.

Nhiễm độc do tuyến giáp

• Sự chẹn beta-adrenergic có thể che lấp các dấu hiệu lâm sàng của tăng năng tuyến giáp (cường giáp), như nhịp tim nhanh.
• Việc ngừng đột ngột liệu pháp chẹn beta có thể làm trầm trọng thêm các triệu chứng của cường giáp hoặc có thể thúc đẩy xảy ra cơn bão giáp.

Bệnh thận

• Cần hiệu chỉnh liều bisoprolol một cách cẩn thận đối với bệnh nhân suy thận hoặc suy gan.
• Tác động tích lũy của các thiazide có thể phát triển ở những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm. Trong những bệnh nhân này, thiazide có thể gây ra chứng nito huyết. Đối tượng có độ thanh thải creatinine dưới 40ml/phút, nửa đời huyết tương của bisoprolol fuma-rate tăng lên đến gấp ba lần so với người khỏe mạnh. Nếu suy thận tiến triển trở nên rõ ràng cần ngưng thuốc bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide .

Bệnh gan

• Bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide nên sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có chức năng gan suy giảm hoặc bệnh gan tiến triển. Thiazide có thể làm thay đổi cân bằng dịch và điện giải, có thể gây hôn mê gan. Ngoài ra, việc thải trừ bisoprolol fumarate chậm hơn đáng kể ở những bệnh nhân bị xơ gan so với người khỏe mạnh.

Hydrochorothiazide

Cận thị cấp tỉnh và tăng nhãn áp góc đóng thứ phát (glaucoma)

• Hydrochlorothiazide, một sulfonamide có thể gây ra phản ứng mang đặc thù riêng, dẫn đến cận thị cấp tính thoáng qua và tăng nhãn áp cấp tính góc đóng. Các triệu chứng bao gồm khởi phát cấp tính cơn đau giảm thị lực hoặc hình ảnh và thường xảy ra trong vòng vài giờ đến vài tuần khi bắt đầu dùng thuốc. Chứng tăng nhãn áp góc đóng nếu không được điều trị có thể dẫn đến mất thị lực vĩnh viễn. Việc điều trị chủ yếu là ngưng hydrochlorothiazide càng nhanh càng tốt. Gợi ý về phương pháp điều trị hoặc phẫu thuật có thể cần phải được xem xét nếu áp lực nội nhãn vẫn không kiểm soát được. Các yếu tố nguy cơ cho phát triển cấp góc đóng bệnh tăng nhãn áp có thể bao gồm có tiền sử dùng sulfonamide hoặc dị ứng penicillin.

Thận trọng chung

Tình trạng cân bằng dịch và chất điện giải

• Mặc dù xác suất phát triển chứng hạ kali máu là hạn chế với bisopro-lol fumarate và hydrochlorothiazide (HCT) vì liều rất thấp của HCT, nên định kỳ xác định chất điện giải trong huyết thanh và bệnh nhân phải được theo dõi các dấu hiệu về thể dịch hoặc rối loạn điện giải, tức là hạ natri máu, nhiễm kiềm giảm chloride huyết (hypochlore-mic), hạ kali máu và giảm magnesi huyết (hypomagnesemia).
• Thiazides cho thấy có sự tặng bài tiết magnesi qua nước tiểu, điều này có thể gây ra kết quả là làm giảm magnesi huyết (hypomagnesemia). Dù vậy bất kỳ sự thiếu hụt ion chloride nào xảy ra thường là nhẹ và không cần điều trị cụ thể, ngoại trừ các trường hợp khác thường (như trong bệnh gan hoặc bệnh thận) việc thay thế chloride có thể được yêu cầu trong điều trị nhiễm kiềm chuyển hóa.
• Dấu hiệu cảnh báo hoặc triệu chứng mất cân bằng dịch và chất điện giải bao gồm khô miệng, khát nước, suy yếu, thờ ơ, buồn ngủ, bồn chồn, đau cơ hoặc chuột rút, mỏi cơ bắp, hạ huyết áp, thiểu niệu, nhịp tim nhanh và các rối loạn tiêu hóa như buồn nôn và ói mửa.
• Hạ kali máu có thể phát triển, đặc biệt là với lợi tiểu nhanh khi đang bị xơ gan nghiêm trọng, trong quá trình sử dụng đồng thời với corti-costeroid hoặc nội tiết tố vỏ thượng thận (ACTH) hoặc sau khi điều trị kéo dài. Can thiệp bằng lượng điện phân uống đầy đủ cũng sẽ góp phần hạ kali máu. Hạ kali máu và giảm magnesi máu có thể gây loạn nhịp tâm thất hoặc tăng nhạy cảm hoặc làm tăng quá mức đáp ứng của tim với các tác động độc hại của digitalis. Hạ kali máu có thể tránh được hoặc điều trị bổ sung kali hoặc tiêu thụ gia tăng các thực phẩm giàu kali.
• Giảm bớt sự hạ natri máu có thể xảy ra ở bệnh nhân bị phù trong thời tiết nóng, điều trị thích hợp là hạn chế nước chứ không phải là cho uống nước muối, ngoại trừ trường hợp hiếm hoi khi hạ natri máu đe dọa đến tính mạng. Trong thực tế suy giảm muối, sự lựa chọn thích hợp là thay thế liệu pháp.

Chứng tăng acid uric máu

• Tăng acid uric máu hoặc bệnh gút cấp tính có thể xảy ra ở một số bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu thiazide Bisoprolol fumarate, dùng một mình hoặc kết hợp với HCT, đều có liên quan tới chứng tăng acid uric, tuy nhiên trong các thử nghiệm lâm sàng ở Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc phải chứng tăng acid uric cao liên quan đến điều trị ở liều hydrochlorothiazide (HCT) 25mg (25%) có lớn hơn so với B/HCT 6,25 mg (10%). Vì liều lượng rất thấp của HCT nên chứng tăng acid uric máu có thể ít có khả năng xảy ra với kết hợp bisoprolol fumarate +hydrochlorothiazide.

Tăng đường huyết

• Tăng đường huyết có thể xảy ra với thuốc lợi tiểu thiazide.
• Do đó bệnh tiểu đường tiềm ẩn có thể biểu lộ ra khi điều trị với thiazide.

Các tác dụng khác

• Các tác dụng hạ huyết áp của thuốc có thể gia tăng ở bệnh nhân phẫu thuật cắt bỏ thần kinh giao cảm.

Bệnh tuyến cận giáp

• Thiazide làm giảm bài tiết calci và làm thay đổi bệnh lý của các tuyến cận giáp, chứng tăng calci huyết và giảm phosphate huyết đã được quan sát thấy ở một vài bệnh nhân điều trị bằng thiazide kéo dài. Thiazide có thể gây ra các đợt tăng độ cao liên tục và nhẹ calci huyết thanh trong trường hợp không có các rối loạn chuyển hóa calci. Đánh dấu cho chứng tăng calci huyết có thể là bằng chứng của cường cận giáp ẩn. Thiazide nên ngưng trước khi thực hiện việc kiểm tra chức năng tuyến cận giáp. Sự gia tăng nồng độ cholesterol và chất béo trung tính có thể có liên quan đến thuốc lợi tiểu thiazide.

Suy thận

• Nếu suy thận tiến triển trở nên rõ ràng, cần xem xét giảm liều hoặc không tiếp tục điều trị bằng thuốc lợi tiểu.
• Thiazide đã được chứng minh là làm tăng sự bài tiết magiê nước tiểu, điều này có thể dẫn đến chứng giảm magnesi huyết (hypomagnesemia).
• Thiazide nên được sử dụng thận trọng trong bệnh thận nặng. Ở những bệnh nhân bị bệnh thận, thiazide có thể gây chứng urea-huyết.Tác động tích lũy của thuốc có thể phát triển ở những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm.

Phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai

• Thiazide qua được hàng rào nhau thai và xuất hiện trong máu dây rốn. Việc sử dụng các thiazide ở phụ nữ mang thai đòi hỏi dự đoán được lợi ích so với các nguy cơ có thể cho thai nhi. Những mối nguy hiểm này bao gồm gây vàng da cho bào thai hoặc trẻ sơ sinh, viêm tụy, giảm tiểu cầu và có thể có phản ứng bất lợi khác đã xảy ra ở người lớn.

Thời kỳ cho con bú

• Bisoprolol fumarate dùng đơn trị hoặc kết hợp với HCT đã không được nghiên cứu ở các bà mẹ đang nuôi con bú. Thiazide được bài tiết qua sữa mẹ. Một lượng nhỏ của bisoprololfumarate (<2% liều dùng) đã được phát hiện trong sữa của những con chuột cống cho con bú. Do tiềm năng gây ra các phản ứng phụ nghiêm trọng khi điều dưỡng trẻ sơ sinh, việc quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc nên tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

• Kinh nghiệm cho thấy việc điều trị không làm ảnh hưởng khả năng lái xe hay sử dụng máy móc của bệnh nhân. Tuy nhiên một số phản ứng bất lợi như chóng mặt, đau đầu, buồn ngủ hiếm gặp nhưng vẫn có thể xảy ra, do đó có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe hay vận hành máy móc.

Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Bisoprolol fumarate (B) kết hợp Hydrochlorothiazide (HCT)

• Ở người tình nguyện khỏe mạnh, cả hai chất bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide đều được hấp thu tốt sau khi uống. Không thấy có sự thay đổi sinh khả dụng của mỗi chất khi uống chung với nhau trong cùng một viên thuốc duy nhất.
• Sự hấp thu của bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide không bị ảnh hưởng dù dùng chung với thức ăn hay không. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của bisoprolol fumarate khoảng 9 ng/mL, 19 ng/mL và 36 ng/mL xảy ra khoảng 3 giờ sau khi uống các liều 2,5 mg/6,25 mg, 5 mg/6,25 mg và 10 mg/6,25 mg của viên kết hợp tương ứng. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của hydrochlorothiazide đạt 30 ng/mL xảy ra khoảng 2,5 giờ sau khi uống viên kết hợp. Tăng liều làm tăng tỷ lệ nồng độ trong huyết tương của bisoprolol fumarate đã được quan sát giữa liều 2,5 mg và 5 mg, cũng như giữa liều 5 mg và 10 mg. Thời gian bán thải T1/2 của bisoprolol fumarate trong phạm vi từ 7 giờ đến 15 giờ và hydrochlorothiazide khoảng từ 4 giờ đến 10 giờ. Tỷ lệ phần trăm liều lượng bài tiết trong nước tiểu khoảng 55% đối với bisoprolol fumarate và khoảng 60% với hydrochlorothiazide.

Bisoprolol fumarate

• Sinh khả dụng tuyệt đối sau liều uống 10 mg bisoprolol fumarate đạt khoảng 80%. Sự trao đổi chất đầu tiên của bisoprolol fumarate đạt khoảng 20%.
• Dữ liệu dược động học của bisoprolol fumarate đã được kiểm tra sau liều duy nhất và ở trạng thái ổn định. Liên kết với protein huyết thanh khoảng 30%. Nồng độ đỉnh huyết tương xảy ra trong vòng 2 – 4 giờ sau khi dùng thuốc với các liều từ 2,5 mg đến 20 mg và giá trị đỉnh trung bình đạt từ 9 ng/mL ở liều 2,5 mg đến 70 ng/mL ở liều 20 mg. Khi uống bisoprolol fumarate với chuẩn liều một lần mỗi ngày sẽ cho kết quả là nồng độ đỉnh huyết tương ít biến đổi hơn gấp hai lần. Nồng độ tỷ lệ thuận với liều uống trong khoảng từ 2,5 mg đến 20 mg.
• Thời gian bán thải của thuốc trong huyết tương khoảng 9 – 12 giờ và hơi dài hơn ở những bệnh nhân cao tuổi, một phần do chức năng thận giảm. Trạng thái ổn định đạt được trong vòng 5 ngày với liều dùng một lần mỗi ngày. Trong cả hai nhóm người trẻ và người cao tuổi, độ tích tụ trong huyết tương thấp, hệ số tích lũy trong khoảng 1,1 đến 1,3, và đây là điều được mong đợi từ thời gian bán thải và dùng thuốc 1 lần/ngày. Bisoprolol fumarate được thải trừ như nhau theo đường thận và không qua thận, với khoảng 50% liều dùng xuất hiện trong nước tiểu dưới dạng không đổi và 50% dưới dạng các chất chuyển hóa không hoạt động. Ở người, các chất chuyển hóa được biết đến là không bền hoặc không có hoạt tính dược lý. Có ít hơn 2% liều dùng được bài tiết qua phân. Các đặc điểm dược động học của hai đồng phân đối hình (enantiomers) là tương tự nhau. Bisoprolol không bị chuyển hóa bởi enzyme cytochrome P450 II D6 (debrisoquin hydroxylase).
• Với các đối tượng có độ thanh thải creatinine dưới 40 ml/phút, thời gian bán thải trong huyết tương tăng lên khoảng gấp ba lần so với người khỏe mạnh. Ở những bệnh nhân bị xơ gan, tỷ lệ thải trừ bisoprolol thường biến đổi và chậm hơn đáng kể so với đối tượng khỏe mạnh, với thời gian bán thải huyết tương trong khoảng 8 – 22 giờ.

Ở những người cao tuổi nồng độ huyết tương trung bình ở trạng thái ổn định được tăng lên, một phần là do độ thanh thải creatinine giảm. Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể về mức độ tích tụ của bisoprolol được tìm thấy giữa nhóm người trẻ và người cao tuổi.

• Hydrochlorothiazide (HCT)
• Hydrochlorothiazide được hấp thu tốt (65% – 75%) sau khi uống. Sự hấp thu của hydrochlorothiazide giảm ở những bệnh nhân bị suy tim sung huyết.
• Nồng độ đỉnh huyết tương quan sát được trong vòng 1 – 5 giờ sau khi dùng thuốc và nằm trong phạm vi 70 – 490 ng/ml sau liều uống từ 12,5 – 100 mg. Nồng độ trong huyết tương có tính tuyến tính liên quan đến liều dùng. Nồng độ của hydrochlorothiazide trong máu cao hơn 1,6 – 1,8 lần so với trong huyết tương. Liên kết với protein huyết thanh đã được báo cáo là khoảng 40% đến 68%. Thời gian bán thải trong huyết tương được báo cáo là 6-15 giờ. Hydrochlorothiazide được đào thải chủ yếu bằng đường thận.
• Sau liều uống 12,5 – 100 mg, 55% – 77% liều dùng xuất hiện trong nước tiểu và hơn 95% của liều hấp thụ được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Nồng độ trong huyết tương của HCT gia tăng và thời gian bán thải bị kéo dài ở những bệnh nhân bị bệnh thận.

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Bisoprolol fumarate (B) kết hợp Hydrochlorothiazide (HCT)

• Bisoprolol fumarate (B) và Hydrochlorothiazide (HCT) đã được sử dụng riêng lẻ hoặc kết hợp để điều trị tăng huyết áp. Tác dụng hạ huyết áp của các hoạt chất này là hiệp lực; HCT 6,25 mg làm tăng đáng kể tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol fumarate. Tỷ lệ hạ potassium huyết của kết hợp bisoprolol fumarate và HCT 6,25 mg (B/H) thấp hơn đáng kể so với HCT 25 mg. Trong các thử nghiệm lâm sàng của bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide, mức trung bình thay đổi hàm lượng potassium trong huyết thanh ở bệnh nhân được điều trị với kết hợp bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide 2,5 mg/6,25 mg, 5 mg/6,25 mg, 10 mg/6,25 mg hoặc giả được ít hơn ± 0,1 mEq/L. Mức trung bình thay đổi hàm lượng potassium trong huyết thanh của các bệnh nhân được điều trị với bất kỳ liều bisoprolol kết hợp với HCT 25 mg làm thay đổi từ -0,1 đến -0,3 mEq/L.
• Bisoprolol fumarate là một thuốc chọn lọc beta, (cardioselective) không có tính ổn định màng đáng kể hoặc không có tác dụng giống thần kinh giao cảm nội tại trong phạm vi liều điều trị. Ở liều cao (≥ 20 mg), bisoprolol fumarate cũng ức chế thụ thể beta, nằm ở hệ cơ phế quản và mạch máu. Để giữ được tính chọn lọc tương đối, điều quan trọng là sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả.
• Hydrochlorothiazide là một thuốc lợi tiểu nhóm benzothiadiazine. Thiazide ảnh hưởng đến cơ chế ống thận của tái hấp thu chất điện giải và làm tăng bài tiết sodium và chloride với lượng gần tương đương nhau. Tình trạng sodium niệu (sodiumuresis) sẽ gây ra mất potassium thứ cấp.

Bisoprolol fumarate

• Bisoprolol là một thuốc chọn lọc beta₁ (β₁) nhưng không có tính chất ổn định màng và không có tác dụng giống thần kinh giao cảm nội tại khi dùng trong phạm vi liều điều trị. Với liều thấp, bisoprolol ức chế chọn lọc đáp ứng với kích thích adrenaline bằng cách cạnh tranh chẹn thụ thể B,adrenaline của tim, nhưng ít tác dụng trên thụ thể beta₂ (β₂) adrenaline của cơ trơn phế quản và thành mạch. Với liều cao (thí dụ 20 mg hoặc hơn), tính chất chọn lọc của bisoprolol trên thụ thể β₁, thường giảm xuống và thuốc sẽ cạnh tranh ức chế cả hai thụ thể β₁, và β₂.
• Bisoprolol được dùng để điều trị tăng huyết áp. Hiệu quả của bisoprolol tương đương với các thuốc chẹn beta khác. Cơ chế tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol có thể gồm những yếu tố sau: Giảm lưu lượng tim, ức chế thận giải phóng renin và giảm tác động của thần kinh giao cảm đi từ các trung tâm vận mạch ở não. Những tác dụng nổi bật nhất của bisoprolol là làm giảm tần số tim, cả lúc nghỉ cả lúc gắng sức. Bisoprolol làm giảm lưu lượng của tim lúc nghỉ và khi gắng sức, kèm theo ít thay đổi về thể tích máu tống ra trong mỗi nhát bóp tim, và chỉ làm tăng ít áp lực nhĩ phải hoặc áp lực mao mạch phổi bít lúc nghỉ và lúc gắng sức. Trừ khi có chống chỉ định hoặc người bệnh không dung nạp được thuốc chẹn beta đã được dùng phối hợp với các thuốc ức chế enzyme chuyển, lợi tiểu và glycoside trợ tim để điều trị suy tim do loạn chức năng thất trái, để làm giảm suy tim tiến triển. Tác dụng tốt của các thuốc chẹn beta trong điều trị suy tim mạn sung huyết được cho chủ yếu là do ức chế các tác động của hệ thần kinh giao cảm. Dùng thuốc chẹn beta lâu dài, cũng như các thuốc ức chế enzyme chuyển đổi, có thể làm giảm các triệu chứng suy tim và cải thiện tình trạng lâm sàng của người bị suy tim mạn. Các tác dụng tốt này đã được chứng minh ở người đang dùng một thuốc ức chế enzyme chuyển, cho thấy ức chế phối hợp hệ thống renin-angiotensin và hệ thần kinh giao cảm là các tác dụng cộng.

Hydrochlorothiazide

• Hydrochlorothiazide và các thuốc lợi tiểu thiazide làm tăng bài tiết sodium chloride và nước kèm theo do cơ chế ức chế tái hấp thu các lon sodium và chloride ở ống lượn xa. Sự bài tiết các chất điện giải khác cũng tăng đặc biệt là potassium và magnesium, còn calcium thì giảm.
• Hydrochlorothiazide cũng làm giảm hoạt tính enzyme anhydrase carbonic nên làm tăng bài tiết bicarbonate nhưng tác dụng này thường nhỏ so với tác dụng bài tiết Cl và không làm thay đổi đáng kể pH nước tiểu. Các thiazide có tác dụng lợi tiểu mức độ vừa phải, vì khoảng 90% ion sodium đã được tái hấp thu trước khi đến ống lượn xa là vị trí chủ yếu thuốc có tác dụng.
• Hydrochlorothiazide có tác dụng hạ huyết áp, trước tiên có lẽ do giảm thể tích huyết tương và dịch ngoại bào liên quan đến sự bài niệu sodium. Sau đó trong quá trình dùng thuốc, tác dụng hạ huyết áp tùy thuộc vào sự giảm sức cản ngoại vi, thông qua sự thích nghi dần của các mạch máu trước tình trạng giảm nồng độ Na⁺. Vì vậy, tác dụng hạ huyết áp của hydrochlorothiazide thể hiện chậm sau 1 – 2 tuần, còn tác dụng lợi tiểu xảy ra nhanh có thể thấy ngay sau vài giờ.
• Hydrochlorothiazid làm tăng tác dụng của các thuốc hạ huyết áp khác.

Bảo quản

• Để thuốc nơi khô ráo, tránh ẩm, tránh ánh sáng.
• Nhiệt độ không quá 30℃.
• Để xa ngoài tầm tay trẻ em.

Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất