Thành phần

Mỗi viên Viên nén chứa:

Thông tin thành phần	Hàm lượng
Ruxolitinib	20mg

Công dụng (Chỉ định)

• Jakavi được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị xơ tủy xương, bao gồm xơ tủy nguyên phát, xơ tủy sau khi bị tăng hồng cầu vô căn hoặc xơ tủy sau khi bị tăng tiểu cầu vô căn.

Cách dùng & Liều dùng

Cách dùng

• Jakavi được dùng đường uống và có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
• Điều trị với Jakavi chỉ nên được tiến hành bởi bác sĩ có kinh nghiệm sử dụng thuốc điều trị ung thư.

Hướng dẫn theo dõi

• Công thức máu toàn phần: Phải xét nghiệm công thức máu toàn phần trước khi khởi đầu điều trị bằng Jakavi.
• Cần theo dõi công thức máu toàn phần mỗi 2 – 4 tuần cho đến khi liều dùng ổn định và sau đó được chỉ định theo lâm sàng.

Liều dùng

Liều khởi đầu

• Liều khởi đầu khuyến cáo của Jakavi là 15 mg, dùng đường uống 2 lần/ngày đối với những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu từ 100.000 – 200.000/mm³ và 20 mg, 2 lần/ngày đối với những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu > 200.000/mm³. Thông tin còn hạn chế về việc khuyến cáo liều khởi đầu cho những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu từ 50.000/mm³ – 100.000/mm³. Liều khởi đầu tối đa được khuyến cáo ở những bệnh nhân này là 5 mg, 2 lần/ngày và các bệnh nhân này nên được chỉnh liều một cách thận trọng.

Điều chỉnh liều

• Liều dùng nên được điều chỉnh dựa trên độ an toàn và hiệu quả. Nên tạm ngưng điều trị khi số lượng tiểu cầu dưới 50.000/mm³ hoặc số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối dưới 500/mm³. Sau khi số lượng huyết cầu phục hồi lên cao hơn những mức này, có thể bắt đầu dùng thuốc trở lại với liều 5 mg, 2 lần/ngày và tăng dần dựa trên việc theo dõi cẩn thận công thức máu toàn phần.
• Nên xem xét giảm liều nếu số lượng tiểu cầu giảm dưới 100.000/mm³ với mục đích tránh phải gián đoạn liều dùng vì giảm tiểu cầu.
• Nếu hiệu quả được xem là chưa đạt và số lượng huyết cầu đầy đủ thì có thể tăng liều lên tối đa thêm 5 mg, 2 lần/ngày; lên đến liều tối đa 25 mg, 2 lần/ngày.
• Không nên tăng liều khởi đầu trong vòng 4 tuần điều trị đầu tiên và sau đó nếu cần tăng thì phải chờ ít nhất mỗi 2 tuần mới tăng một lần.

Hướng dẫn sử dụng

• Liều tối đa của Jakavi là 25 mg, 2 lần/ngày.
• Nếu quên một liều, bệnh nhân không nên uống một liều bổ sung mà nên dùng liều kế tiếp theo thường lệ được kê đơn.
• Có thể tiếp tục điều trị chừng nào lợi ích vẫn còn nhiều hơn nguy cơ.

Điều chỉnh liều khi dùng đồng thời với thuốc ức chế mạnh CYP3A4 hoặc fluconazol

• Khi Jakavi được dùng với thuốc ức chế mạnh CYP3A4 hoặc thuốc ức chế kép CYP2C9 và CYP3A4 (ví dụ: Fluconazol), nên giảm tổng liều hàng ngày của Jakavi xuống khoảng 50% bằng cách giảm liều dùng 2 lần/ngày hoặc giảm số lần dùng thuốc xuống còn 1 lần/ngày với liều tương ứng khi liều dùng 2 lần/ngày không khả thi. Tránh dùng đồng thời Jakavi va fluconazol với liều lớn hơn 200 mg/ngày.
• Khuyến cáo theo dõi thường xuyên hơn các thông số huyết học và các dấu hiệu, triệu chứng lâm sàng của các phản ứng phụ liên quan với Jakavi khi bắt đầu dùng một thuốc ức chế mạnh CYP3A4 hoặc thuốc ức chế kép CYP2C9 và CYP3A4.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

– Suy thận:

• Không cần điều chỉnh liều đặc biệt ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình.
• Ở bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinin dưới 30 ml/phút), liều khởi đầu khuyến cáo dựa trên số lượng tiểu cầu đối với bệnh nhân bị xơ tủy xương (MF) nên được giảm xuống khoảng 50%, dùng 2 lần/ngày. Cần theo dõi bệnh nhân cẩn thận về độ an toàn và hiệu quả trong khi điều trị bằng Jakavi.
• Dữ liệu còn hạn chế trong việc xác định các lựa chọn liều dùng tốt nhất cho bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đang được lọc thận. Các mô phỏng về dược động học/dược lực học dựa trên dữ liệu hiện có ở nhóm bệnh nhân này cho thấy liều khởi đầu đối với bệnh nhân bị xơ tủy xương (MF) có bệnh thận giai đoạn cuối đang được lọc thận là một liều đơn 15 – 20 mg hoặc 2 liều 10 mg dùng cách nhau 12 giờ, được dùng sau khi lọc thận và chỉ dùng vào ngày lọc thận. Khuyến cáo dùng một liều đơn 15 mg đối với bệnh nhân bị xơ tủy xương có số lượng tiểu cầu từ 100.000/mm³ – 200.000/mm³. Khuyến cáo dùng một liều đơn 20 mg hoặc 2 liều 10 mg cách nhau 12 giờ đối với bệnh nhân bị xơ tủy xương có số lượng tiểu cầu > 200.000/mm³. Các liều kế tiếp (liều đơn hoặc 2 liều 10 mg dùng cách nhau 12 giờ) chỉ nên dùng vào những ngày lọc thận sau mỗi lần lọc thận.

– Suy gan:

• Ở bệnh nhân có bất kỳ mức độ suy gan nào, liều khởi đầu khuyến cáo dựa trên số lượng tiểu cầu nên được giảm xuống khoảng 50%, dùng 2 lần/ngày. Cần điều chỉnh các liều kế tiếp dựa trên việc theo dõi cẩn thận về độ an toàn và hiệu quả. Những bệnh nhân được chẩn đoán suy gan trong khi điều trị bằng Jakavi cần được xét nghiệm công thức máu toàn bộ, bao gồm cả tỷ lệ bạch cầu, theo dõi ít nhất mỗi 1 – 2 tuần trong 6 tuần đầu tiên sau khi bắt đầu điều trị bằng Jakavi và sau đó khi được chỉ định trên lâm sàng một khi chức năng gan và số lượng huyết cầu đã ổn định. Liều Jakavi có thể được điều chỉnh để làm hạ thấp nguy cơ giảm huyết cầu.

– Bệnh nhi:

• Độ an toàn và hiệu quả của Jakavi ở bệnh nhi chưa được xác định.

Bệnh nhân cao tuổi:

• Không có sự điều chỉnh liều bổ sung nào được khuyến cáo đối với bệnh nhân cao tuổi.

Ngừng điều trị:

• Có thể tiếp tục điều trị chừng nào lợi ích vẫn lớn hơn nguy cơ. Tuy nhiên, nên ngừng thuốc sau 6 tháng nếu không có sự giảm kích thước lách hoặc không có cải thiện triệu chứng kể từ khi bắt đầu điều trị.
• Đối với những bệnh nhân cho thấy có một số cải thiện nhất định trên lâm sàng, khuyến cáo nên ngừng điều trị bằng ruxolitinib nếu họ vẫn bị tăng chiều dài lách 40% so với kích thước ban đầu (gần tương đương với một mức tăng 25% về thể tích lách) và không có sự cải thiện rõ rệt các triệu chứng liên quan đến bệnh.

Quá liều

• Chưa có thuốc giải độc đối với trường hợp quá liều Jakavi. Các liều đơn lên đến 200 mg đã được dùng với khả năng dung nạp cấp chấp nhận được. Các liều lặp lại cao hơn so với liều được khuyến cáo có liên quan với tăng ức chế tủy xương bao gồm giảm bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu. Cần tiến hành điều trị hỗ trợ thích hợp.
• Thẩm phân máu khó có thể làm tăng thải trừ Jakavi.

Chống chỉ định

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bẤt kỳ tá dược nào của thuốc.
• Phụ nữ có thai và cho con bú.

Tác dụng phụ

Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tóm tắt về đặc tính an toàn

Đánh giá về độ an toàn được dựa trên tổng số 855 bệnh nhân (bị xơ tủy xương hoặc một chỉ định khác trên thực nghiệm) được điều trị bằng Jakavi trong các nghiên cứu pha 2 và pha 3.

Trong thời gian chọn điều trị ngẫu nhiên của hai nghiên cứu then chốt COMFORT-I và COMFORT-II, các bệnh nhân đã có thời gian sử dụng Jakavi trung bình là 10,8 tháng (trong khoảng 0,3 – 23,5 tháng). Đa số bệnh nhân (68,4%) đã được điều trị trong ít nhất 9 tháng. Trong số 301 bệnh nhân, 111 bệnh nhân (36,9%) có số lượng tiểu cầu lúc ban đầu từ 100.000/mm³ – 200.000/mm³ và 190 bệnh nhân (63,1%) có số lượng tiểu cầu lúc ban đầu > 200.000/mm³.

Trong các nghiên cứu lâm sàng này, ngừng thuốc do các phản ứng bất lợi bất kể quan hệ nhân quả đã được quan sát thấy ở 11,3% bệnh nhân.

Các phản ứng bất lợi của thuốc được báo cáo thường gặp nhất là giảm tiểu cầu và thiếu máu.

Các phản ứng bất lợi về huyết học (bất kỳ cấp độ nào theo Tiêu chuẩn thuật ngữ chung về các phản ứng bất lợi (CTCAE)) bao gồm thiếu máu (82,4%), giảm tiểu cầu (69,8%) và giảm bạch cầu trung tính (16,6%).

Thiếu máu, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính là các tác dụng bất lợi liên quan với liều dùng.

Ba phản ứng bất lợi không phải huyết học thường gặp nhất là bầm tím (21,6%), xây xẩm (15,3%) và nhức đầu (14,0%).

Ba bất thường về xét nghiệm không phải huyết học thường gặp nhất là tăng alanin aminotransferase (27,2%), tăng aspartat aminotransferase (19,9%) và tăng cholesterol máu (16,9%).

Độ an toàn lâu dài: Như được dự kiến với thời gian theo dõi kéo dài, tần suất tích lũy của một số phản ứng bất lợi tăng lên trong đánh giá của dữ liệu an toàn theo dõi 3 năm (thời gian sử dụng thuốc trung vị là 33,4 tháng trong nghiên cứu COMFORT-I và COMFORT- II đối với những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên ban đầu để điều trị bằng ruxolitinib) từ 457 bệnh nhân bị xơ tủy xương được điều trị bằng ruxolitinib trong thời gian chọn ngẫu nhiên và giai đoạn điều trị mở rộng của 2 nghiên cứu pha 3 then chốt. Việc đánh giá này bao gồm dữ liệu từ những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên ban đầu để điều trị bằng ruxolitinib (n = 301) và những bệnh nhân đã được điều trị bằng ruxolitinib sau khi chuyển nhóm từ các nhóm điều trị đối chứng (n = 156). Với những dữ liệu cập nhật này, ngừng điều trị do các phản ứng bất lợi đã được quan sát thấy ở 21,4% bệnh nhân điều trị bằng ruxolitinib.

Bảng tóm tắt các phản ứng bất lợi của thuốc từ các thử nghiệm lâm sàng

Phản ứng bất lợi của thuốc từ các thử nghiệm lâm sàng (Bảng 1) được liệt kê theo nhóm hệ cơ quan của MedDRA. Trong mỗi nhóm hệ cơ quan, các phản ứng bất lợi của thuốc được sắp xếp theo tần suất, đầu tiên là các phản ứng thường gặp nhất. Ngoài ra, loại tần suất tương ứng đối với mỗi phản ứng bất lợi được dựa trên quy ước sau đây (CIOMS III): rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000).

Trong các chương trình nghiên cứu lâm sàng, mức độ nặng của các phản ứng bất lợi của thuốc được đánh giá dựa trên Tiêu chuẩn thuật ngữ chung về các phản ứng bất lợi (CTCAE) xác định độ 1 = nhẹ, độ 2 = trung bình, độ 3 = nặng và độ 4 = đe dọa tính mạng hoặc gây tàn tật.

Bảng 1. Báo cáo nhóm tần suất của các phản ứng bất lợi của thuốc được báo cáo trong các nghiên cứu pha 3 (COMFORT-I, COMFORT-II)

Phản ứng bất lợi của thuốc và độ CTCAE	Nhóm tần suất đối với bệnh nhân bị xơ hóa tủy xương (MF)
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng
Nhiễm trùng đường tiết niệu	Rất thường gặp
Bệnh zona (Herpes zoster)	Thường gặp
Bệnh lao	Ít gặp
Rối loạn máu và hệ bạch huyết
Thiếu máu	–
Độ 4 theo CTCAE (< 6,5 g/dl)	Rất thường gặp
Độ 3 theo CTCAE (< 8,0 – 6,5 g/dl)	Rất thường gặp
Bất kỳ cấp độ nào theo CTCAE	Rất thường gặp
Giảm tiểu cầu	–
Độ 4 theo CTCAE (< 25.000/mm3)	Thường gặp
Độ 3 theo CTCAE (< 8,0 – 6,5 g/dl)	Thường gặp
Bất kỳ cấp độ nào theo CTCAE	Rất thường gặp
Giảm bạch cầu trung tính	–
Độ 4 theo CTCAE (< 500/mm3)	Thường gặp
Độ 3 theo CTCAE (< 1.000 – 500/mm3)	Thường gặp
Bất kỳ cấp độ nào theo CTCAE	Rất thường gặp
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Tăng cân	Rất thường gặp
Tăng cholesterol máu Độ 1 và 2 theo CTCAE	Rất thường gặp
Rối loạn hệ thần kinh
Xây Xẩm	Rất thường gặp
Nhức đầu	Rất thường gặp
Rối loạn tiêu hóa
Đầy hơi	Thường gặp
Rối loạn gan mật
Tăng alanin aminotransferase	–
Độ 3 theo CTCAE (> 5 – 20 lần giới hạn trên của mức thường, UNL)	Thường gặp
Bất kỳ cấp độ nào theo CTCAE	Rất thường gặp
Tăng aspartat aminotransferase	–
Bất kỳ cấp độ nào theo CTCAE
Rối loạn da và mô dưới da
Bầm tím	Rất thường gặp

Sau khi ngừng thuốc, bệnh nhân có thể bị các triệu chứng xơ tủy trở lại như mệt mỏi, đau xương, sốt, ngứa, ra mồ hôi ban đêm, lách to có triệu chứng và giảm cân. Trong các nghiên cứu lâm sàng, tổng điểm số triệu chứng về các triệu chứng xơ tủy dần dần trở về trị số ban đầu trong vòng 7 ngày sau khi ngừng thuốc.

Trong một chỉ định khác đang nghiên cứu có quan sát thấy thêm các phản ứng bất lợi sau đây: Tăng huyết áp (thường gặp), táo bón (thường gặp), tăng triglycerid máu độ 1 theo CTCAE (rất thường gặp).

Mô tả các phản ứng phụ của thuốc chọn lọc

• Thiếu máu

Trong các nghiên cứu lâm sàng pha 3, thời gian trung vị dẫn đến khởi phát thiếu máu lần đầu tiên độ 2 trở lên theo CTCAE là 1,5 tháng. Một bệnh nhân (0,3%) đã ngừng điều trị do thiếu máu.

Ở những bệnh nhân đang điều trị bằng Jakavi, mức giảm trung bình về hemoglobin đạt đến mức thấp nhất khoảng 15 – 20 g/l dưới mức ban đầu sau 8 – 12 tuần điều trị và sau đó phục hồi dần dần để đạt được một trạng thái ổn định mới khoảng 10 g/l dưới mức ban đầu. Hiện tượng này được quan sát thấy ở bệnh nhân bất kể họ có được truyền máu trong khi điều trị hay không.

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược (COMFORT-I), 59,4% bệnh nhân được điều trị bằng Jakavi và 37,1% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược được truyền hồng cầu trong khi điều trị. Trong nghiên cứu COMFORT-II, tỷ lệ truyền hồng cầu lắng là 51,4% ở nhóm dùng Jakavi và 38,4% ở nhóm dùng trị liệu tốt nhất hiện có.

• Giảm tiểu cầu

Trong các nghiên cứu lâm sàng pha 3, ở những bệnh nhân phát sinh giảm tiểu cầu độ 3 hoặc 4, thời gian trung vị dẫn đến khởi phát khoảng 8 tuần. Giảm tiểu cầu thường có hồi phục khi giảm liều hoặc tạm ngừng dùng thuốc. Thời gian trung vị đến khi phục hồi số lượng tiểu cầu trên 50.000/mm³ là 14 ngày. Truyền tiểu cầu đã được sử dụng trong suốt giai đoạn ngẫu nhiện đối với 4,5% bệnh nhân đang dùng Jakavi và 5,8% bệnh nhân được điều trị đối chứng. Ngừng điều trị do giảm tiểu cầu xảy ra ở 0,7% bệnh nhân đang dùng Jakavi và 0,9% bệnh nhân điều trị đối chứng. Những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu 100.000/mm³ – 200.000/mm³ trước khi bắt đầu dùng Jakavi có tần suất giảm tiểu cầu độ 3 hoặc 4 cao hơn so với những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu > 200.000/mm3 (64,2% so với 35,4%).

• Giảm bạch cầu trung tính

Trong các nghiên cứu lâm sàng pha 3, ở những bệnh nhân phát sinh giảm bạch cầu trung tính độ 3 hoặc 4, thời gian trung vị dẫn đến khởi phát là 12 tuần. Tạm ngưng hoặc giảm liều do giảm bạch cầu trung tính trong suốt giai đoạn ngẫu nhiên của nghiên cứu đã được báo cáo ở 1,3% bệnh nhân và 0,3% bệnh nhân đã ngừng hẳn điều trị do giảm bạch cầu trung tính.

• Nhiễm trùng đường tiết niệu

Trong các nghiên cứu lâm sàng pha 3, nhiễm trùng đường tiết niệu độ 3 hoặc 4 đã được báo cáo ở 1,0% bệnh nhân. Nhiễm khuẩn huyết có nguồn gốc tiết niệu được báo cáo ở 1,0% bệnh nhân và nhiễm trùng thận ở 1 bệnh nhân.

• Bệnh zona (Herpes zoster)

Trong các nghiên cứu lâm sàng pha 3, bệnh zona (herpes zoster) độ 3 hoặc 4 đã được báo cáo ở 1 bệnh nhân.

Tương tác thuốc

Các tác nhân làm thay đổi nồng độ ruxolitinib trong huyết tương

Thuốc ức chế mạnh CYP3A4:

• Các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (bao gồm nhưng không giới hạn ở boceprevir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telithromycin, voriconazol).
• Ở các đối tượng khỏe mạnh đang dùng ketoconazole là thuốc ức chế mạnh CYP3A4, với liều 200 mg 2 lần/ngày trong 4 ngày, diện tích dưới đường cong (AUC) của Jakavi tăng 91% và thời gian bán thải kéo dài từ 3,7 – 6,0 giờ.
• Khi dùng Jakavi cùng với thuốc ức chế mạnh CYP3A4, tổng liều hàng ngày của Jakavi nên được giảm khoảng 50%.
• Cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân để phát hiện giảm tế bào máu và nên chỉnh liều dựa trên độ an toàn và hiệu quả.

Thuốc ức chế nhẹ hoặc trung bình CYP3A4:

• Các thuốc ức chế nhẹ hoặc trung bình (bao gồm nhưng không giới hạn ở ciprofloxacin, erythromycin, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidin).
• Ở các đối tượng khỏe mạnh đang dùng erythromycin là thuốc ức chế trung bình CYP3A4, với liều 500 mg 2 lần/ngày trong 4 ngày, có sự tăng 27% về AUC của Jakavi.
• Không khuyến cáo điều chỉnh liều khi Jakavi được dùng đồng thời với thuốc ức chế nhẹ hoặc trung bình CYP3A4 (ví dụ erythromycin). Cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân để phát hiện giảm tế bào máu khi bắt đầu điều trị với một thuốc ức chế trung bình CYP3A4.

Thuốc ức chế kép trung bình CYP2C9 và CYP3A4 (ví dụ fluconazole):

• Dựa trên mô hình trên máy tính, AUC (diện tích dưới đường cong) của ruxolitinib được dự đoán tăng 2,9 lần và 4,3 lần khi điều trị đồng thời với fluconazol 200 mg hoặc 400 mg, theo thứ tự tương ứng. Nên xem xét giảm liều 50% khi sử dụng các thuốc ức chế kép các enzym CYP2C9 và CYP3A4. Tránh sử dụng đồng thời Jakavi với fluconazol ở liều lớn hơn 200 mg/ngày.

Thuốc gây cảm ứng CYP3A4:

• Thuốc gây cảm ứng CYP3A4 (bao gồm nhưng không giới hạn ở avasimibe, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin (rifampicin), St.John’s wort (Hypericum perforatum).
• Khi bắt đầu dùng một thuốc gây cảm ứng CYP3A4, không khuyến cáo điều chỉnh liều. Có thể xem xét tăng dần dần liều Jakavi nếu hiệu quả trị liệu bị giảm trong khi điều trị bằng thuốc gây cảm ứng CYP3A4.
• Ở các đối tượng khỏe mạnh đang dùng rifampin là thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4, với liều 600 mg 1 lần/ngày trong 10 ngày, AUC của Jakavi sau khi dùng một liều đơn giảm 71% và thời gian bán thải giảm từ 3,3 – 1,7 giờ. Số lượng tương đối của các chất chuyển hóa có hoạt tính tăng liên quan đến hợp chất ban đầu.

Ảnh hưởng của ruxolitinib đến các thuốc khác

Các chất được vận chuyển bởi P-glycoprotein hoặc các chất vận chuyển khác:

• Ruxolitinib có thể ức chế P-glycoprotein và protein kháng ung thư vú (BCRP) ở ruột. Điều này có thể dẫn đến tăng nồng độ toàn thân của các cơ chất của những chất vận chuyển này như dabigatran etexilat, ciclosporin, rosuvastatin và có khả năng là digoxin. Nên theo dõi nồng độ thuốc trong máu hoặc theo dõi lâm sàng của chất bị ảnh hưởng.
• Có thể là khả năng ức chế P-gp và protein kháng ung thư vú (BCRP) ở ruột có thể được giảm thiểu nếu thời gian giữa các lần sử dụng được cách xa nhau càng lâu càng tốt.

Các yếu tố tăng trưởng tạo máu:

• Việc sử dụng đồng thời các yếu tố tăng trưởng tạo máu và Jakavi chưa được nghiên cứu. Chưa rõ liệu sự ức chế Janus Associated Kinase (JAK) bởi Jakavi có làm giảm hiệu quả của các yếu tố tăng trưởng tạo máu hay không hoặc liệu các yếu tố tăng trưởng tạo máu có ảnh hưởng đến hiệu quả của Jakavi hay không.

Điều trị hóa chất làm giảm tế bào:

• Việc sử dụng đồng thời các phương pháp điều trị giảm tế bào và Jakavi chưa được nghiên cứu. Chưa rõ độ an toàn và hiệu quả của việc sử dụng đồng thời.

Cơ chất của CYP3A4:

• Một nghiên cứu ở các đối tượng khỏe mạnh cho thay ruxolitinib không ức chế sự chuyển hóa của midazolam dùng đường uống là cơ chất của CYP3A4. Do đó không có sự tăng nồng độ các cơ chất của CYP3A4 được dùng kết hợp với Jakavi.

Thuốc tránh thai dùng đường uống:

• Một nghiên cứu ở các đối tượng khỏe mạnh cho thấy Jakavi không ảnh hưởng đến dược động học của thuốc tránh thai dùng đường uống có chứa ethinylestradiol và levonorgestrel. Do đó không có dự kiến là hiệu quả tránh thai của dạng kết hợp này sẽ bị ảnh hưởng do việc dùng đồng thời với ruxolitinib.

Lưu ý (Thận trọng khi sử dụng)

Thận trọng khi sử dụng

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ý kiến bác sĩ.

Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sĩ.

Giảm số lượng tế bào máu:

• Điều trị bằng Jakavi có thể gây ra các phản ứng phụ về huyết học, bao gồm giảm tiểu cầu, thiếu máu và giảm bạch cầu trung tính. Phải xét nghiệm công thức máu toàn phần trước khi bắt đầu điều trị bằng Jakavi. Ngừng điều trị ở các bệnh nhân có số lượng tiểu cầu dưới 50.000/mm³ hoặc số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối dưới 500/mm³.
• Người ta đã quan sát thấy rằng những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu thấp (< 200.000/mm³) vào lúc bắt đầu điều trị dễ bị giảm tiểu cầu hơn trong thời gian điều trị.
• Giảm tiểu cầu thường hồi phục được và thường được xử trí bằng cách giảm liều hoặc tạm ngừng sử dụng Jakavi. Tuy nhiên, có thể cần phải truyền tiểu cầu khi được chỉ định trên lâm sàng.
• Những bệnh nhân phát sinh thiếu máu có thể cần phải truyền máu. Cũng có thể cần phải xem xét điều chỉnh liều đối với bệnh nhân bị thiếu máu.
• Những bệnh nhân có lượng hemoglobin dưới 10,0 g/dl lúc bắt đầu điều trị có nguy cơ cao hơn bị giảm hemoglobin dưới 8,0 g/dl trong khi điều trị so với những bệnh nhân có hemoglobin lúc ban đầu cao hơn (79,3% so với 30,1%). Khuyến cáo nên theo dõi thường xuyên hơn về các thông số huyết học, các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của những phản ứng bất lợi liên quan đến Jakavi đối với những bệnh nhân có hemoglobin ban đầu dưới 10,0 g/dl.
• Giảm bạch cầu trung tính (Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) < 500/mm³) thường hồi phục được và thường được xử trí bằng cách tạm ngừng sử dụng Jakavi. Cần theo dõi công thức máu toàn phần khi được chỉ định trên lâm sàng và điều chỉnh liều khi cần thiết.

Nhiễm trùng:

• Cần đánh giá bệnh nhân về nguy cơ phát sinh nhiễm khuẩn, nhiễm mycobacterium và nhiễm virus nghiêm trọng. Mắc bệnh lao đã được báo cáo ở bệnh nhân đang dùng Jakavi để điều trị xơ tủy. Cần lưu ý về khả năng bị bệnh lao tiềm ẩn hoặc dạng hoạt động. Không nên bắt đầu điều trị bằng Jakavi cho đến khi các nhiễm trùng nghiêm trọng dạng hoạt động đã được giải quyết. Bác sĩ nên theo dõi cẩn thận những bệnh nhân đang được điều trị bằng Jakavi về các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm trùng và bắt đầu điều trị thích hợp ngay lập tức.
• Đã có báo cáo về tải lượng virus viêm gan B (nồng độ HBV-DNA) tăng lên, có và không có tăng kèm theo alanin aminotransferase và aspartat aminotransferase ở những bệnh nhân bị nhiễm HBV mạn tính đang dùng Jakavi. Chưa rõ ảnh hưởng của Jakavi đối với sự tăng sinh virus ở bệnh nhân bị nhiễm HBV mạn tính. Bệnh nhân bị nhiễm HBV mạn tính cần được điều trị và theo dõi theo các hướng dẫn lâm sàng.

Bệnh zona (Herpes Zoster):

• Bác sĩ nên giáo dục cho bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng sớm của bệnh zona (herpes zoster) và khuyên họ nên đi điều trị càng sớm càng tốt.

Bệnh chất trắng não đa ổ tiến triển:

• Bệnh chất trắng não đa ổ tiến triển (PML) đã được báo cáo với việc điều trị xơ tủy bằng ruxolitinib. Bác sĩ nên cảnh giác với các triệu chứng thần kinh – tâm thần gợi ý bệnh chất trắng não đa ổ tiến triển.

Ung thư da không phải u hắc tố:

• Ung thư da không phải u hắc tố (NMSC), bao gồm ung thư tế bào đáy, ung thư tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào Merkel đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng Jakavi. Hầu hết những bệnh nhân này có tiền sử điều trị kéo dài bằng hydroxyurea và bị NMSC trước đó hoặc có tổn thương da tiền ác tính. Mối quan hệ nhân quả với ruxolitinib chưa được xác định. Khuyến cáo nên khám da định kỳ cho những bệnh nhân có nguy cơ cao về ung thư da.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Suy thận:

• Nên giảm liều khởi đầu của Jakavi ở bệnh nhân suy thận nặng. Đối với bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối đang được thẩm phân, liều khởi đầu nên dựa trên số lượng tiểu cầu. Chỉ nên dùng các liều kế tiếp đối với bệnh nhân vào những ngày lọc thận sau mỗi lần lọc thận. Việc điều chỉnh liều thêm nên dựa vào độ an toàn và hiệu quả của thuốc.

Suy gan:

• Nên giảm liều khởi đầu của Jakavi ở bệnh nhân suy gan. Việc điều chỉnh liều thêm nên dựa trên độ an toàn và hiệu quả của thuốc.

Tương tác thuốc:

• Nếu Jakavi được dùng đồng thời với thuốc ức chế mạnh CYP3A4 hoặc thuốc ức chế kép trung bình CYP2C9 va CYP3A4 (ví dụ: fluconazol), nên giảm liều khoảng 50%.

Các tác dụng do ngừng thuốc:

• Sau khi ngừng điều trị, các triệu chứng liên quan với xơ hóa tủy xương có khả năng quay trở lại.

Thời kỳ mang thai và cho con bú

Phụ nữ có khả năng mang thai:

• Những phụ nữ có khả năng mang thai phải có biện pháp phòng ngừa thích hợp để tránh mang thai trong khi điều trị.
• Trong trường hợp mang thai xảy ra, phải thực hiện đánh giá nguy cơ/lợi ích trên cơ sở từng bệnh nhân với sự tư vấn cẩn thận về nguy cơ tiềm ẩn đối với thai bằng cách sử dụng các dữ liệu cập nhật nhất.

Phụ nữ có thai:

• Chưa có các nghiên cứu đầy đủ và đối chứng chặt chẽ về Jakavi ở phụ nữ có thai.
• Các nghiên cứu về sự phát triển của phôi thai với ruxolitinib ở chuột cống và chuột nhắt không cho thấy tính gây quái thai. Ruxolitinib có độc tính đối với phôi và độc tính đối với thai ở chuột cống (tăng mất phôi sau khi làm tổ và giảm cân nặng của thai).
• Chưa rõ nguy cơ tiềm ẩn đối với người. Không khuyến cáo sử dụng Jakavi trong khi mang thai.

Phụ nữ cho con bú:

• Phụ nữ đang dùng Jakavi không nên cho con bú.
• Ở chuột cống cho con bú, ruxolitinib và/hoặc các chất chuyển hóa của nó được bài tiết vào sữa với nồng độ cao hơn 13 lần so với nồng độ trong huyết tương ở chuột mẹ. Chưa rõ liệu Jakavi có bài tiết vào sữa mẹ hay không.

Khả năng sinh sản:

• Chưa có dữ liệu ở người về tác dụng của ruxolitinib trên khả năng sinh sản. Trong các nghiên cứu ở động vật, không quan sát thấy các tác dụng có hại trên khả năng sinh sản hoặc hiệu suất sinh sản ở chuột cống đực hoặc cái. Trong một nghiên cứu trước sinh và sau sinh ở chuột cống, khả năng sinh sản ở chuột con thế hệ đầu tiên cũng không bị ảnh hưởng.

Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Ruxolitinib là một phân tử Loại 1 theo Hệ thống Phân loại Dược phẩm sinh học, có tính thấm cao, độ hòa tan cao và đặc tính hòa tan nhanh. Trong các nghiên cứu lâm sàng, ruxolitinib được hấp thu nhanh sau khi dùng đường uống với nồng độ tối đa trong huyết tương (C_max) đạt được khoảng 1 giờ sau khi dùng thuốc. Dựa trên nghiên cứu về cân bằng khối lượng ở người, sự hấp thu ruxolitinib qua đường uống là 95% hoặc cao hơn. C_max trung bình của ruxolitinib và nồng độ tổng cộng (diện tích dưới đường cong, AUC) tăng tỉ lệ thuận trong phạm vi liều đơn từ 5 – 200 mg. Không có sự thay đổi nào có ý nghĩa lâm sàng về dược động học của ruxolitinib khi dùng với bữa ăn nhiều chất béo. Cmax trung bình giảm vừa phải (24%) trong khi AUC trung bình gần như không thay đổi (tăng 4%) khi dùng thuốc với bữa ăn nhiều chất béo.

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định khoảng 75 lít ở bệnh nhân bị xơ tủy xương. Ở các nồng độ của ruxolitinib có ý nghĩa lâm sàng, sự gắn kết với protein huyết tương in vitro khoảng 97%, chủ yếu là với albumin. Một nghiên cứu chụp xạ hình toàn cơ thể ở chuột cống đã cho thấy ruxolitinib không thấm qua hàng rào máu não.

Chuyển hóa

Các nghiên cứu in vitro cho thấy CYP3A4 là một enzym chính chịu trách nhiệm về sự chuyển hóa ruxolitinib. Hợp chất ban đầu là thực thể chủ yếu ở người, chiếm khoảng 60% của chất liên quan đến thuốc trong tuần hoàn. Hai chất chuyển hóa chính và có hoạt tính được xác định trong huyết tương của các đối tượng khỏe mạnh, đại diện 25% và 11% về AUC của thuốc ban đầu. Những chất chuyển hóa này có một nửa đến 1/5 hoạt tính dược lý liên quan với JAK của thuốc ban đầu. Tổng tất cả các chất chuyển hóa có hoạt tính đóng góp 18% vào dược lực học của ruxolitinib về tổng thể. Ở các nồng độ có ý nghĩa lâm sàng, ruxolitinib không ức chế CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 hoặc CYP3A4 và không phải là thuốc gây cảm ứng mạnh CYP1A2, CYP2B6 hoặc CYP3A4 dựa trên các nghiên cứu in vitro.

Thải trừ

Sau khi cho các đối tượng người lớn khỏe mạnh uống một liều đơn ruxolitinib có đánh dấu phóng xạ (¹⁴C), sự thải trừ chủ yếu thông qua chuyển hóa với 74% hoạt tính phóng xạ được bài tiết trong nước tiểu và 22% thải trừ qua phân. Lượng thuốc dạng không biến đổi chiếm dưới 1% tổng hoạt tính phóng xạ được bài tiết. Thời gian bán thải trung bình của ruxolitinib khoảng 3 giờ.

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Ruxolitinib ức chế sự phosphoryl hóa STAT3 gây ra bởi cytokine trong máu toàn phần ở các đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân bị xơ tủy xương. Ruxolitinib dẫn đến ức chế tối đa sự phosphoryl hóa STAT3 sau khi dùng thuốc 2 giờ, trở về gần mức ban đầu lúc 8 giờ ở cả đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân bị xơ tủy xương, điều này cho thấy không có sự tích lũy thuốc ban đầu hoặc các chất chuyển hóa có hoạt tính.

Sự tăng ban đầu về các yếu tố chỉ điểm viêm có liên quan với các triệu chứng toàn thân như TNFalpha, IL-6 và CRP ở các đối tượng bị xơ tủy xương giảm xuống sau khi điều trị bằng ruxolitinib. Bệnh nhân bị xơ tủy xương không bị đề kháng với các tác dụng dược lực học của việc điều trị bằng ruxolitinib theo thời gian.

Trong một nghiên cứu kỹ lưỡng về khoảng QT ở các đối tượng khỏe mạnh, không có dấu hiệu về tác dụng kéo dài khoảng QT/QTc do ruxolitinib ở các liều đơn lên đến liều 200 mg cao vượt liều điều trị, điều này cho thấy ruxolitinib không có ảnh hưởng đến sự tái cực của tim.

Bảo quản

• Bảo quản nơi khô ráo, thoáng mát, ở nhiệt độ không quá 30°C.
• Giữ thuốc trong bao bì gốc. Không dùng Jakavi quá hạn sử dụng được ghi “EXP” trên bao bì.

Hạn dùng

24 tháng kể từ ngày sản xuất