Thành phần

Mỗi viên Viên nén chứa:

Thông tin thành phần	Hàm lượng
Lapatinib	250mg

Công dụng (Chỉ định)

• Herduo kết hợp với capecitabine điều trị bệnh nhân bị ung thư vú tiến triển hoặc di căn, với khối u có bộc lộ quá mức HER2/neu (ErbB2) và đã được nhận phác đồ điều trị gồm cả trastuzumab trước đó.
• Herduo kết hợp với trastuzumab điều trị bệnh nhân bị ung thư vú di căn với khối u có bộc lộ quá mức HER2/neu (ErbB2) và bệnh tiến triển khi đã được điều trị bằng trastuzumab và hóa trị liệu.
• Herduo kết hợp với chất ức chế aromatase (letrozole) điều trị ung thư vú di căn có thụ thể nội tiết dương tính ở phụ nữ sau mãn kinh và không có dự định được điều trị bằng hóa trị liệu.

Cách dùng & Liều dùng

Cách dùng

• Dùng đường uống

Liều dùng

Người lớn:

• Herduo kết hợp với capecitabine điều trị bệnh nhân bị ung thư vú tiến triển hoặc di căn, với khối u có bộc lộ quá mức HER2/neu (ErbB2) và đã được nhận phác đồ điều trị gồm cả trastuzumab trước đó: Liều khuyến cáo của lapatinib là 1.250 mg (tương đương 5 viên) một lần/ngày, dùng liên tục khi kết hợp với capecitabine.
• Herduo kết hợp với trastuzumab điều trị bệnh nhân bị ung thư vú di căn với khối u có bộc lộ quá mức HER2/neu (ErbB2) và bệnh tiến triển khi đã được điều trị bằng trastuzumab và hóa trị liệu: Liều khuyến cáo của lapatinib là 1.000 mg (tương đương 4 viên) x 1 lần/ngày, dùng liên tục khi kết hợp với trastuzumab.
• Herduob kết hợp với chất ức chế aromatase (letrozole) điều trị ung thư vú di căn có thụ thể nội tiết dương tính ở phụ nữ sau mãn kinh và không có dự định được điều trị bằng hóa trị liệu: Liều khuyến cáo của lapatinib là 1.500 mg (tương đương 6 viên) x 1 lần/ngày, dùng liên tục khi kết hợp với chất ức chế aromatase.

Trì hoãn liều và giảm liều (tất cả các chỉ định):

• Các biến cố trên tim: Nên ngừng sử dụng lapatinib ở những bệnh nhân có các triệu chứng đi kèm với giảm LVEF độ 3 hoặc cao hơn theo Tiêu chuẩn Thuật ngữ phổ biến của Viện Ung thư Quốc gia về các tác dụng không mong muốn (NCI CTCAE – national cancer institute common terminology criteria for adverse events) hoặc nếu giá trị LVEF của họ tụt xuống dưới mức thấp của giới hạn cơ bản/quy ước bình thường. Có thể bắt đầu dùng lại lapatinib tại một liều thấp hơn (giảm từ 1.000 mg/ngày xuống 750 mg/ngày, từ 1.250 mg/ngày xuống 1.000 mg/ngày hoặc từ 1.500 mg/ngày xuống 1.250 mg/ngày) sau một khoảng thời gian tối thiểu 2 tuần và nếu giá trị LVEF trở lại bình thường và bệnh nhân không có triệu chứng.
• Bệnh phổi mô kẽ/viêm: Nên ngừng điều trị lapatinib ở những bệnh nhân có các triệu chứng phổi gợi ý/chỉ điểm cho bệnh phổi mô kẽ/viêm phổi độ 3 hoặc cao hơn theo NCI CTCAE.
• Tiêu chảy: Nên ngừng sử dụng lapatinib ở bệnh nhân tiêu chảy độ 3 theo NCI CTCAE hoặc độ 1 hoặc 2 với các biểu hiện phức tạp (đau quặn bụng mức độ vừa đến nặng, buồn nôn hoặc nôn nhiều hơn hoặc tương đương độ 2 theo NCI CTCAE, giảm khả năng hoạt động, sốt, nhiễm trùng huyết, giảm bạch cầu trung tính, máu tươi trong phân hoặc mắt nước). Có thể dùng lại lapatinib ở liều thấp hơn (giảm từ 1.000 mg/ngày xuống 750 mg/ngày, từ 1.250 mg/ngày xuống 1.000 mg/ngày hoặc từ 1.500 mg/ngày xuống 1.250 mg/ngày) khi tiêu chảy giảm xuống độ 1 hoặc thấp hơn. Nên ngừng dùng lapatinib vĩnh viễn ở bệnh nhân tiêu chảy độ 4 theo NCI CTCAE.
• Độc gan: Nếu thay đổi chức năng gan nghiêm trọng xảy ra, ngừng vĩnh viễn lapatinib, bắt đầu lại ở những bệnh nhân này.
• Những độc tính khác: Có thể cân nhắc ngừng hoặc dùng gián đoạn liều điều trị của lapatinib khi bệnh nhân có biểu hiện độc tính cao hơn hoặc bằng độ 2 theo NCI CTCAE. Có thể bắt đầu sử dụng lại ở mức liều chuẩn 1.000 mg/ngay, 1.250 mg/ngày, hoặc 1.500 mg/ngày khí biểu hiện độc tính được cải thiện về độ 1 hoặc thấp hơn. Nếu độc tính tái xuất hiện, thì nên bắt đầu điều trị lại bằng lapatinib ở một liều thấp hơn (giảm từ 1.000 mg/ngày xuống 750 mg/ngày, từ 1.250 mg/ngày xuống 1.000 mg/ngày hoặc từ 1.500 mg/ngày xuống 1.250 mg/ngày).

Các tương tác với CYP3A4:

• Herduo phối hợp với letrozole: khi sử dụng đồng thời với chất ức chế CYP3A4 mạnh, liều dùng lapatinib 500 mg x 1 lần/ngày. Liều nên điều chỉnh dần dần từ 1,5 g x 1 lần/ngày đến 5,5 g x 1 lần/ngày.
• Herduo phối hợp với capecitabine: khi sử dụng đồng thời với chất ức chế CYP3A4 mạnh, liều lapatinib 500 mg x 1 lần/ngày. Liều nên điều chỉnh dần dần từ 1,25 g x 1 lần/ngày đến 4,5 g x 1 lần/ngày.

Đối tượng khác:

• Suy thận: Chưa cần điều chỉnh liều lapatinib.
• Suy gan: Nên giảm liều lapatinib cho bệnh nhân suy gan nặng (Child – Pugh Nhóm C).

Quá liều

Quá liều và độc tính:

• Các triệu chứng quan sát thấy bao gồm các biến có liên quan đến lapatinib đã biết (xem tác dụng phụ) và trong một số trường hợp đau da đầu, nhịp nhanh xoang (với điện tâm đồ khác bình thường) và/hoặc viêm niêm mạc.

Cách xử lý khi quá liều:

• Herduo bài tiết không đáng kể qua thận và gắn kết mạnh với protein huyết tương, do vậy thẩm tách máu không được mong đợi là biện pháp hữu hiệu để làm tăng thải trừ lapatinib.
• Nên có biện pháp điều trị thêm theo dấu hiệu lâm sàng hoặc theo khuyến cáo của trung tâm chống độc quốc gia, nếu có

Chống chỉ định

• Bệnh nhân quá mẫn với Lapatinib hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Tác dụng phụ

Thường gặp:

• Chán ăn, giảm phân suất tống máu thất trái, tiêu chảy có thể dẫn đến mất nước, nôn, buồn nôn, phát ban (kể cả viêm da dạng mụn), rối loạn móng kể cả viêm quanh móng, mệt mỏi.

Ít gặp:

• Bệnh phổi mô kẽ/viêm phổi, tăng bilirubin máu, độc tính trên gan.

Hiếm gặp:

• Các phản ứng quá mẫn kể cả phản ứng phản vệ.

Tương tác thuốc

• Lapatinib được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A. Do vậy, các chất ức chế hoặc cảm ứng các enzyme này có thể ảnh hưởng đến dược động học của lapatinib.
• Nên thận trọng khi sử dụng lapatinib đồng thời với các chất được biết ức chế CYP3A4 (ví dụ ketoconazole, itraconazole hoặc nước bưởi).
• Nên thận trọng khi sử dụng lapatinib đồng thời với các chất được biết cảm ứng CYP3A4 (ví dụ rifampin, carbamazepine, hoặc phenytoin).
• Điều trị trước đó với chất ức chế bơm proton (esomeprazole) làm giảm phơi nhiễm lapatinib trung bình 27%.
• Dùng đồng thời lapatinib với midazolam dùng đường uống làm tăng khoảng 45% AUC của midazolam. Cần thận trọng khi dùng lapatinib đồng thời với các thuốc dùng đường uống có cửa sổ điều trị hẹp và là cơ chất của CYP3A4.
• Cần thận trọng khi dùng lapatinib đồng thời với các thuốc có cửa sổ điều trị hẹp và là cơ chất của CYP2C8.
• Uống lapatinib đồng thời với paclitaxel dùng đường tĩnh mạch làm tăng phơi nhiễm của paclitaxel khoảng 23%.
• Uống đồng thời lapatinib với docetaxel dùng đường tĩnh mạch không ảnh hưởng đáng kể đến AUC hay Cmax của cả hai hoạt chất. Tuy nhiên, khả năng xảy ra giảm bạch cầu trung tính do docetaxel lại tăng lên.
• Uống đồng thời lapatinib với irinotecan làm tăng khoảng 40% AUC của SN – 38, chất chuyển hóa có hoạt tính của irinotecan.
• Lapatinib là cơ chất cho protein vận chuyển Pgp và protein kháng ung thư vú (BCRP). Các chất ức chế và cảm ứng các protein này có thể làm thay đổi phơi nhiễm và/hoặc phân bố của lapatinib.
• Lapatinib ức chế protein vận chuyển Pgp trên in vitro ở những nồng độ tương quan trên lâm sàng. Dùng đồng thời lapatinib với digoxin uống làm tăng khoảng 98% AUC của digoxin. Nên thận trọng khi dùng lapatinib đồng thời với các thuốc là cơ chất của P – gp có cửa sổ điều trị hẹp.
• Lapatinib ức chế protein vận chuyển BCRP và OATP1B1 trên in vitro. Chưa đánh giá được sự liên quan lâm sàng của tác dụng này. Không thể loại trừ được rằng lapatinib sẽ ảnh hưởng đến dược động học của các cơ chất của BCRP (ví dụ topotecan) và OATP1B1 (ví dụ rosuvastatin).

Lưu ý (Thận trọng khi sử dụng)

Độc tính trên tim:

• Đã có báo cáo về giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF) liên quan đến lapatinib. Cần thận trọng nếu sử dụng lapatinib cho những bệnh nhân bị các tình trạng có thể làm suy giảm chức năng thất trái. Nên đánh giá LVEF ở tất cả các bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị với lapatinib để đảm bảo rằng bệnh nhân có một giá trị LVEF ban đầu nằm trong giới hạn bình thường quy ước. Cần tiếp tục đánh giá LVEF trong suốt quá trình điều trị với lapatinib để đảm báo rằng LVEF không giảm xuống một giới hạn không chấp nhận được. Trong một số trường hợp, có thể giảm mạnh LVEF và dẫn đến suy tim. Đã có báo cáo các trường hợp tử vong, chưa chắc chắn về nguyên nhân tử vong.
• Một tỷ lệ nhỏ có tăng khoảng QTc phụ thuộc nồng độ đã quan sát thấy thử nghiệm lâm sàng. Thận trọng khi dùng lapatinib trên bệnh nhân trong tình huống có thể gây kéo dài khoảng QT (bao gồm hạ kali máu, hạ magnesi máu, hội chứng QT dài bẩm sinh, hoặc phối hợp với các thuốc khác được biết là có gây kéo dài khoảng QT). Hạ kali máu hoặc hạ magnesi máu cần được điều chỉnh trước khi điều trị. Nên cân nhắc đo khoảng QT trên điện tâm đồ trước khi bắt đầu và trong quá trình điều trị bằng lapatinib.

Bệnh phổi mô kẽ và viêm phổi:

• Lapatinib có liên quan đến các báo cáo về bệnh phổi mô kẽ và viêm phổi. Bệnh nhân nên được theo dõi các triệu chứng tại phổi bộc lộ bệnh phổi mô kẽ/viêm phổi. Bệnh nhân nên được theo dõi sát các triệu chứng của nhiễm độc phổi (khó thở, ho, sốt) và ngừng điều trị nếu bệnh nhân có các triệu chứng NCI CTCAE độ 3 hoặc nặng hơn. Nhiễm độc phổi có thể nặng và dẫn đến suy hô hấp. Đã có trường hợp tử vong được báo cáo, nguyên nhân tử vong chưa xác định.

Độc tính trên gan:

• Đã quan sát thấy độc tính trên gan (ALT hoặc AST lớn hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường và bilirubin toàn phần lớn hơn 1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường).
• Nên theo dõi các xét nghiệm kiểm tra chức năng gan (transaminase, bilirubin và alkaline phosphatase) trước khi bắt đầu điều trị, mỗi 4 đến 6 tuần trong suốt quá trình điều trị, và theo biểu hiện lâm sàng. Nếu có thay đổi chức năng gan nghiêm trọng, nên ngừng sử dụng lapatinib và không nên điều trị lại cho bệnh nhân bằng lapatinib.

Tiêu chảy:

• Đã có báo cáo về tiêu chảy, bao gồm cả tiêu chảy nặng khi điều trị với lapatinib. Tiêu chảy thường xảy ra sớm khi điều trị với lapatinib, hầu như phân nửa số bệnh nhân này bị tiêu chảy lần đầu trong vòng 6 ngày. Tiêu chảy thường kéo dài 4 – 5 ngày.
• Tiêu chảy do lapatinib thường là cấp độ nhẹ, dưới 10% số bệnh nhân bị tiêu chảy nặng độ 3 và dưới 1% số bệnh nhân bị tiêu chảy nặng độ 4 theo NCI CTCAE.
• Nên hướng dẫn bệnh nhân báo cáo ngay khi bất kỳ sự thay đổi nào ở đường ruột. Khuyến cáo nên nhanh chóng điều trị tiêu chảy với các thuốc chống tiêu chảy như loperamide sau lần đầu tiên đi tiêu phân không thành khuôn. Các trường hợp tiêu chảy nặng có thể yêu cầu phải sử dụng các dung dịch và chất điện giải uống hoặc truyền tĩnh mạch, sử dụng thuốc kháng sinh như fluoroquinolone (đặc biệt nếu tiêu chảy dai dẳng trên 24 giờ, có sốt, hoặc giảm bạch cầu trung tính độ 3 hoặc 4) và gián đoạn hoặc ngừng điều trị với lapatinib.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

• Phụ nữ mang thai: Chưa biết ảnh hưởng của lapatinib lên thai kỳ ở người. Chỉ nên sử dụng lapatinib trong khi mang thai nếu lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ có thể gặp phải đối với phôi thai. Nên khuyên các phụ nữ có khả năng mang thai sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp và tránh mang thai trong khi đang điều trị với lapatinib.
• Phụ nữ cho con bú: Chưa biết liệu lapatinib có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Do có rất nhiều thuốc được bài tiết vào sữa mẹ và do tiềm năng xảy ra các tác dụng không mong muốn của lapatinib cho trẻ bú mẹ, khuyến cáo nên dừng cho con bú ở những phụ nữ đang điều trị với lapatinib.

Người lái xe và vận hành máy móc

• Không có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của lapatinib lên khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc. Không thể dự đoán được ảnh hưởng bất lợi lên các hoạt động này từ dược lý học của lapatinib.

Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Hấp thu qua đường uống, tăng mạnh khi dùng cùng thức ăn nhiều chất béo (có thể tăng AUC gấp ~3–4 lần).

Sinh khả dụng thấp (~50%) do chuyển hóa bước đầu.

Phân bố

Gắn kết protein huyết tương cao (>99%).

Thể tích phân bố lớn → phân bố tốt vào mô.

Chuyển hóa

Chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4/5 (cũng có CYP2C19, CYP2C8 tham gia).

Hình thành các chất chuyển hóa có hoạt tính yếu hơn.

Thải trừ

Thải trừ chủ yếu qua phân (biliary) (~92%), <2% qua nước tiểu.

Thời gian bán thải: 24–36 giờ.

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý: Thuốc chống ung thư – ức chế tyrosine kinase (nhóm ức chế HER2 và EGFR).

Mã ATC: L01ED03

Cơ chế tác dụng:
Lapatinib là một chất ức chế kép tyrosine kinase hoạt động trên:

• HER2 (ErbB2)
• EGFR (HER1/ErbB1)
  → Ức chế phosphoryl hóa tyrosine kinase nội bào → ngăn chặn tín hiệu tăng sinh tế bào và thúc đẩy chết tế bào (apoptosis).

Tác dụng chính:

• Kìm hãm sự phát triển của các tế bào ung thư HER2 dương tính, thường dùng trong điều trị ung thư vú tiến triển có HER2 dương.
• Có thể kết hợp với capecitabine hoặc letrozole để tăng hiệu quả điều trị.

Tác động dược lực:

• Giảm sự nhân lên và tồn tại của tế bào ung thư.
• Không ảnh hưởng đến tế bào lành có HER2 âm tính.

Bảo quản

• Nên để Herduo 250mg ở nơi khô ráo
• Tránh để ánh sáng chiếu trực tiếp vào Herduo 250mg
• Nhiệt độ bảo quản Herduo 250mg dưới 30 độ C